RESUMO
Removal of the basic piperazine nitrogen atom, introduction of a solubilising end group and partial reduction of the triazolopyridazine moiety in the previously-described lead androgen receptor downregulator 6-[4-(4-cyanobenzyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (1) addressed hERG and physical property issues, and led to clinical candidate 6-(4-{4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (12), designated AZD3514, that is being evaluated in a Phase I clinical trial in patients with castrate-resistant prostate cancer.
Assuntos
Regulação para Baixo/efeitos dos fármacos , Descoberta de Drogas , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Piridazinas/farmacologia , Receptores Androgênicos/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Animais , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Masculino , Estrutura Molecular , Neoplasias da Próstata/patologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of potent Cathepsin L inhibitors with good selectivity with respect to other cysteine Cathepsins is described and SAR is discussed with reference to the crystal structure of a protein-ligand complex.
Assuntos
Catepsina L/antagonistas & inibidores , Catepsina L/química , Nitrilas/síntese química , Animais , Cartilagem Articular/patologia , Catálise , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Humanos , Ligantes , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Nitrilas/química , Nitrilas/farmacologia , Peptídeos/síntese química , Peptídeos/farmacologia , Proteínas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Two structurally distinct series of novel, MAPK-activated kinase-2 prevention of activation inhibitors have been discovered by high throughput screening. Preliminary structure-activity relationship (SAR) studies revealed substructural features that influence the selective inhibition of the activation by p38α of the downstream kinase MK2 in preference to an alternative substrate, MSK1. Enzyme kinetics, surface plasmon resonance (SPR), 2D protein NMR, and X-ray crystallography were used to determine the binding mode and the molecular mechanism of action. The compounds bind competitively to the ATP binding site of p38α but unexpectedly with higher affinity in the p38α-MK2 complex compared with p38α alone. This observation is hypothesized to be the origin of the substrate selectivity. The two lead series identified are suitable for further investigation for their potential to treat chronic inflammatory diseases with improved tolerability over previously studied p38α inhibitors.
Assuntos
MAP Quinase Quinase 2/antagonistas & inibidores , MAP Quinase Quinase 2/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Trifosfato de Adenosina/química , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Ligação Competitiva , Células Cultivadas , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Descoberta de Drogas , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Humanos , Cinética , MAP Quinase Quinase 2/metabolismo , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/química , Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas Quinases S6 Ribossômicas 90-kDa/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases S6 Ribossômicas 90-kDa/química , Proteínas Quinases S6 Ribossômicas 90-kDa/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Ressonância de Plasmônio de SuperfícieRESUMO
A novel p38 MAP kinase inhibitor structural class was discovered through selectivity screening. The rational analogue design, synthesis and structure-activity relationship of this series of bis-amide inhibitors is reported. The inhibition in vitro of human p38alpha enzyme activity and lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor-alpha release is described for the series. The activity in vivo and pharmacokinetic properties are exemplified for the more potent analogues.