Editing the Human Genome with CRISPR/Cas: A Review of its Molecular Basis, Current Clinical Applications, and Bioethical Implications.

Abstract: CRISPR/Cas genes evolved in prokaryotic organisms as a mechanism of defense designed to identify and destroy genetic material from threatening viruses. A breakthrough discovery is that CRISPR/Cas system can be used in eukaryotic cells to edit almost any desired gene. This comprehensive review addresses the most relevant work in the CRISPR/Cas field, including its history, molecular biology, gene editing capability, ongoing clinical trials, and bioethics. Although the science involved is complex, we intended to describe it in a concise manner that could be of interest to diverse readers, including anyone dedicated to the treatment of patients who could potentially benefit from gene editing, molecular biologists, and bioethicists. CRISPR/Cas has the potential to correct inherited diseases caused by single point mutations, to knock-in the promoter of a gene whose expression is highly desirable or knockout the gene coding for a deleterious protein. CRISPR/Cas technique can also be used to edit ex vivo immune cells and reinsert them in patients, improving their efficiency in attacking malignant cells, limiting the infectious potential of viruses or modulating xenotransplant rejection. Very important bioethical considerations on this topic include the need to internationally regulate its use by ad hoc expert committees and to limit its use until safety and bioethical issues are satisfactorily resolved.

SARS-CoV-2-Related Subacute Thyroiditis, Myocarditis, and Hepatitis After Full Resolution of COVID-19 Serum Markers.

BACKGROUND Subacute thyroiditis, myocarditis, and hepatitis are inflammatory disorders that may develop after viral infections, including SARS-CoV-2. These entities may appear after resolution of the respiratory syndrome. CASE REPORT A previously healthy 64-year-old male patient came to the hospital reporting severe chest pain. He had a history of a COVID-19 pneumonia with PCR confirmation 4 weeks before. On admission to the Coronary Care Unit (CCU), the patient had a negative PCR for SARS-CoV-2; the following tests were performed: total T3 643.4 ng/dl (reference 35-193 ng/dl), total thyroxine 12.0 µg/dl (reference 4.8-11.7 µg/dl), free T4 1.85 ng/dl (reference 0.7-1.48 ng/dl), TSH 0.01 µIU/ml (reference 0.35-4.94 µIU/ml); total bilirubin 0.76 mg/dl (reference 0.0-1.5 mg/dl), alkaline phosphatase 185 U/L (reference 40-150 U/L), alanine aminotransferase 194.6 U/L (reference 6-66 U/L), aspartate aminotransferase 93.4 U/L (reference 9-55 U/L); on admission to the CCU high-sensitivity troponin I 548.3 pg/ml (reference 0.0-34.2 pg/ml), after 24 h in the CCU 801 pg/ml, and after 11 days (as an outpatient) 4.5 pg/ml. A thyroid gammagram revealed absent uptake of the radionuclide. Normal cardiac gammagraphy and cardiac enzymes ruled out myocardial ischemia and infarction. The following diagnoses were made: myocarditis, subacute thyroiditis, and reactive hepatitis due to SARS-CoV-2 infection. CONCLUSIONS COVID-19 has been demonstrated to be a multisystemic inflammatory disorder. The serious illness that developed in our patient after relief of his pulmonary disease underlines this nature. We suggest close follow-up of patients even after apparent clinical resolution, and performing thyroid, myocardial, and liver tests if clinically indicated.

IgG4-Related Fibrous Thyroiditis (Riedel's Thyroiditis): A Case Report.

BACKGROUND Riedel's thyroiditis is a rare form of immunoglobulin G (IgG) 4-related invasive fibrosis of the thyroid gland; given its scarce incidence, standardized therapeutic guidelines are unavailable. Although complications are unusual, obstructive symptoms produced by the stony-hard goiter may put patients' lives at risk. The diagnosis must be biopsy-proven, and treatment consists of thyroid hormone replacement and anti-inflammatory drugs, although sometimes thyroidectomy may be required. CASE REPORT A 69-year-old woman presented with a 7-month history of progressive hypothyroidism and obstructive dysphagia. On physical examination, she had a large, stony-hard goiter. A Doppler ultrasound study revealed a massive, avascular enlargement of the thyroid gland. A computed tomography scan failed to demonstrate any extrathyroidal extension of the abnormal tissue. A Tru-Cut biopsy of the thyroid was performed. Extensive replacement of thyroid follicles by prominent bands of fibrous tissue was observed, with follicular obliteration and mild focal occlusive phlebitis. A lymphoplasmacytic infiltrate was clearly identified; no oxyphilic nor giant cells were found. On immunohistochemistry, the immunoglobulin G (IgG) 4/IgG ratio in the plasma cell infiltrate was 40%; increased serum IgG4 levels were also found, supporting the diagnosis of Riedel's thyroiditis. The patient was successfully treated with levothyroxine replacement and tamoxifen with prompt resolution of obstructive symptoms. CONCLUSIONS Fibrous thyroiditis should be considered in the differential diagnosis of primary hypothyroidism in a patient with a stony-hard goiter. Although steroids are often used as a therapeutic strategy for this disease, our patient had an excellent therapeutic response to tamoxifen, avoiding adverse effects associated with steroid therapy, the higher cost of monoclonal antibody therapy, and surgery-associated risks.

Editing the Human Genome with CRISPR/Cas: A Review of its Molecular Basis, Current Clinical Applications, and Bioethical Implications

ABSTRACT CRISPR/Cas genes evolved in prokaryotic organisms as a mechanism of defense designed to identify and destroy genetic material from threatening viruses. A breakthrough discovery is that CRISPR/Cas system can be used in eukaryotic cells to edit almost any desired gene. This comprehensive review addresses the most relevant work in the CRISPR/Cas field, including its history, molecular biology, gene editing capability, ongoing clinical trials, and bioethics. Although the science involved is complex, we intended to describe it in a concise manner that could be of interest to diverse readers, including anyone dedicated to the treatment of patients who could potentially benefit from gene editing, molecular biologists, and bioethicists. CRISPR/Cas has the potential to correct inherited diseases caused by single point mutations, to knock-in the promoter of a gene whose expression is highly desirable or knockout the gene coding for a deleterious protein. CRISPR/Cas technique can also be used to edit ex vivo immune cells and reinsert them in patients, improving their efficiency in attacking malignant cells, limiting the infectious potential of viruses or modulating xenotransplant rejection. Very important bioethical considerations on this topic include the need to internationally regulate its use by ad hoc expert committees and to limit its use until safety and bioethical issues are satisfactorily resolved.

Diabetes insípida central debida a histiocitosis de células de Langerhans / Central diabetes insipidus due to Langerhans cell histiocytosis

Resumen La diabetes insípida central es un trastorno ocasionado por la deficiencia total o parcial de la síntesis, secreción o ambas de la hormona antidiurética, causada por una disfunción hipotálamo-hipofisaria que resulta en un síndrome poliúrico con polidipsia severa. Este trastorno puede ser primario, debido a anormalidades genéticas, o secundario a lesiones posquirúrgicas, traumáticas, infecciosas o tumorales. Describimos el caso de un paciente de 15 años de edad al momento del diagnóstico. En la primera visita el paciente tenía un claro síndrome poliúrico. La resonancia magnética de cráneo mostró únicamente un aracnoidocele selar; sin embargo, en el estudio de seguimiento realizado ocho meses después se encontró engrosamiento del tallo hipofisario y una lesión osteolítica en el hueso parietal izquierdo. El paciente fue tratado con resección quirúrgica de la lesión lítica, seguida de 12 ciclos de quimioterapia. Dos años después se confirmó hipogonadismo hipogonadotrópico. La ausencia de lesiones al momento del diagnóstico no excluye la posibilidad de que se hagan aparentes las lesiones tumorales clásicas, como en nuestro caso, en el que únicamente aparecía un aracnoidocele inicial y pocos meses después se hizo evidente el engrosamiento del tallo hipofisario y la metástasis osteolítica.

Abstract Central diabetes insipidus is a disorder produced by total or partial deficiency in the synthesis or secretion of antidiuretic hormone caused by hypothalamic-hypophyseal dysfunction, which results in a polyuric syndrome with severe polydipsia. This disorder may be primary when it is caused by genetic abnormalities, or secondary to postoperative, traumatic, infectious or tumoral lesions. This paper reports the case of a male patient, admitted at the endocrine clinic at the age of 15 with a severe polyuric syndrome. At the time of diagnosis of diabetes insipidus, a magnetic resonance was performed demonstrating only a sellar arachnoidocele; however, in the follow-up study conducted eight months later, we found a marked thickening of the hypophyseal stalk and an osteolytic lesion on the left parietal bone. The patient was treated by surgical resection of the lytic parietal bone lesion, followed by 12 cycles of chemotherapy. Two years later, we confirmed the diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism. Absent lesions at moment of diagnosis do not exclude the possibility of the appearance of classic tumoral lesions on follow-up studies, like in our case in which only the initial aracnoidocele appeared, but few months later a thickening of the hypophyseal stalk and bone metastasis became evident.

Xantomas: marcadores cutáneos de hiperlipidemias / Xanthomas: Cutaneous markers of hyperlipidemias

Se presenta una revisión sobre los xantomas cutáneos enfatizando su importancia como marcadores de padecimientos sistémicos principalmente de la hiperlipoproteinemias primarias y secundarias. Existe una estrecha relación entre el trastorno metabólico y tipo de lípido sérico elevado con las diferentes variedades de xantomas. Se destaca la necesidad del diagnóstico temprano de la dislipidemias por el riesgo de la enfermedad coronaria aterosclerosa en pacientes jóvenes

Alteraciones metabólicas en sobrevivientes de infarto miocardico / Metabolic changes in myocardial infarction survivors

Existen múltiples evidencias que establecen la importancia de las lipoproteínas como factores de riesgo en la génesis de la ateroesclerosis. Los estudios epidemiológicos realizados en paises desarrollados han revelado que aproximadamente un tercio de los sobrevivientes de infarto miocárdico menores de 60 años tienen hiperlipidemia. El estrés que ocurre en las primeras horas a partir del inicio del infarto ocasiona ciertos cambios metabólicos, principalmente una disminución del colesterol total, del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y un incremento generalmente ligero de la glucemia. Con el objeto de establecer la prevalencia y magnitud de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas que ocurren en sobrevivientes de infarto miocárdico residentes en la ciudad de México se realizó un estudio prospectivo en 106 pacientes que fueron internados consecutivamente en la unidad de cuidados coronarios del Instituto Nacional de Cardiología con el diagnóstico comprobado de infarto miocárdico agudo. Se incluyeron únicamente los pacientes menores de 60 años que se encontraban dentro de las primeras 72 del inicio del cuadro clínico y en esta etapa (fase aguda) se obtuvo el perfil de riesgo coronario y una muestra de sangre. En 81 de los 106 pacientes iniciales se contó con otra muestra de sangre tres meses después de ocurrido el infarto (muestra crónica). Al comparar los resultados de las muestras aguda y crónica de estos 81 pacientes se observaron diferencia importantes de los parámetros lipídicos. El valor medio para el colesterol total en la muestra aguda fue de 225 mg/dl., el valor correspondiente para la muestra crónica fue de 240.5 mg/dl (p<0.005). Se observaron cambios similares, altamente significativos para la fracción asociada a las lipoproteínas de baja densidad...

Eficacia como agente hipocolesterolemiante y tolerancia de la colestiramina en población mexicana / Tolerance and efficacy of cholestyramine with hypercholesterolemia in mexican patients

Se investigó la tolerancia y eficacia de la colestiramina como agente hipocolesterolemiante en 19 paciente con hipercolesterolemia primaria tipo 11a. El fármaco se administró 8 semanas, en dosis de 12 a 16 g diarios, dividido en tres tomas. En las 4 semanas anteriores al tratamiento y durante el mismo, todos los pacientes siguieron una dieta isocalórica e hipocolesterolemiante adecuada. La colestiramina redujo en forma significativa (p<0.001), los niveles plasmáticos del colesterol total, de 288+-46 a 244+-44mg/dl (media+-DE) y del colesterol de LDL de 221+-50 a 171+- 46mg/dl. Estos cambios representaron reducciones del 15 y 22 por ciento respectivamente. El C-HDL no se modificó. Los triglicéridos se incrementaron en 22 por ciento (p<0.01) y sólo en una paciente se incrementaron las cifras por arriba de 300 mg/dl. No se encontró correlación entre la magnitud de la respuesta individual hipocolesterolemiante y los niveles basales de colesterol, el sexo, la edad o el tipo de hipercolesterolemia. La tolerancia al medicamento fue muy buena; solamente un paciente se excluyó por intolerancia digestiva al fármaco. La colestiramina es un fármaco eficaz y bien tolerado que puede recomendarse como droga de primera elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia

Lipemia postprandial en sujetos con hipoalfalipoproteinemia primaria e hipoalfalipoproteinemia asociada a diabetes / Postprandial lipids and lipoproteins in primary hypoalphalipoproteinemia and hypoalphalipoproteinemia associated with diabetes

El acúmulo durante el postprandio (PP) de lipoproteínas de muy baja densidad y sus remanentes, se considera potencialmente aterogénico. El objetivo del presente estudio fue comparar la lipemia PP en pacientes con hipoalfalipoproteinemia asociada a DMNID (HADM) y pacientes con HA primaria (HAP). Se incluyeron ocho pacientes del sexo masculino en cada grupo con edad (media ñ DE) de 54 ñ 10 años, lípidos basales de CT 199 ñ 22 vs 160 ñ 33, C-LDL 117 ñ 27 vs 113 ñ 24, TG 250 ñ 146 vs 102 ñ 24 y C-HDL 29 ñ 3 vs 25 ñ 1 mg/dL. Después de un ayuno de 12 horas, se administró una carga oral de 65 g de grasa/m* de superficie corporal. Durante las siguientes 12 horas se efectuaron mediciones horarias de CT, TG y glucemia. Cada tres horas se practicó ultracentrifugación del plasma para determinación del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad y se determinaron el colesterol y los triglicéridos en cada una de las distintas fracciones lipoproteicas. Los resultados mostraron que la magnitud de la trigliceridemia PP es significativamente mayor en los pacientes con HA-DM y está condicionada predominantemente por la trigliceridemia de ayunas. El tipo de respuesta de la lipemia PP (porciento delta) fue similar en ambos grupos de pacientes. Los máximos incrementos sobre el valor basal se observaron en los triglicéridos totales (150 vs 140 porciento HA-DM vs HAP) y TG de las LRT (188 vs 197 porciento), con mínimos decrementos en el C-HDL (-11 vs 13 porciento) y oscilaciones en uno y otro sentido, practicamente sin modificaciones, del C-LDL. La duración de la lipemia se prolongó discretamente en los pacientes con HA primaria, aunque las características de la lipemia fueron muy similares en pacientes con DM que tuvieron cifras menores de triglicéridos de ayuno. En la HA primaria pudiera coexistir un trastorno en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos que se manifieste por una depuración más lenta de las mismas durante el postprandio. El C-HDL de ayunas en pacientes con HA no es un marcador que permita inferir el tipo de excursión postprandial de los triglicéridos.