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Am J Hum Genet ; 107(5): 989-999, 2020 11 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33053334

RESUMO

Osteogenesis imperfecta (OI) is characterized primarily by susceptibility to fractures with or without bone deformation. OI is genetically heterogeneous: over 20 genetic causes are recognized. We identified bi-allelic pathogenic KDELR2 variants as a cause of OI in four families. KDELR2 encodes KDEL endoplasmic reticulum protein retention receptor 2, which recycles ER-resident proteins with a KDEL-like peptide from the cis-Golgi to the ER through COPI retrograde transport. Analysis of patient primary fibroblasts showed intracellular decrease of HSP47 and FKBP65 along with reduced procollagen type I in culture media. Electron microscopy identified an abnormal quality of secreted collagen fibrils with increased amount of HSP47 bound to monomeric and multimeric collagen molecules. Mapping the identified KDELR2 variants onto the crystal structure of G. gallus KDELR2 indicated that these lead to an inactive receptor resulting in impaired KDELR2-mediated Golgi-ER transport. Therefore, in KDELR2-deficient individuals, OI most likely occurs because of the inability of HSP47 to bind KDELR2 and dissociate from collagen type I. Instead, HSP47 remains bound to collagen molecules extracellularly, disrupting fiber formation. This highlights the importance of intracellular recycling of ER-resident molecular chaperones for collagen type I and bone metabolism and a crucial role of HSP47 in the KDELR2-associated pathogenic mechanism leading to OI.


Assuntos
Osso e Ossos/metabolismo , Colágeno Tipo I/metabolismo , Proteínas de Choque Térmico HSP47/metabolismo , Osteogênese Imperfeita/genética , Proteínas de Transporte Vesicular/metabolismo , Adulto , Alelos , Sequência de Aminoácidos , Animais , Sítios de Ligação , Osso e Ossos/patologia , Galinhas , Pré-Escolar , Colágeno Tipo I/química , Colágeno Tipo I/genética , Retículo Endoplasmático/metabolismo , Retículo Endoplasmático/patologia , Feminino , Fibroblastos/metabolismo , Fibroblastos/patologia , Expressão Gênica , Complexo de Golgi/metabolismo , Complexo de Golgi/patologia , Proteínas de Choque Térmico HSP47/química , Proteínas de Choque Térmico HSP47/genética , Humanos , Lactente , Masculino , Osteogênese Imperfeita/diagnóstico , Osteogênese Imperfeita/metabolismo , Osteogênese Imperfeita/patologia , Linhagem , Cultura Primária de Células , Ligação Proteica , Domínios e Motivos de Interação entre Proteínas , Estrutura Secundária de Proteína , Transporte Proteico , Alinhamento de Sequência , Homologia de Sequência de Aminoácidos , Proteínas de Transporte Vesicular/química , Proteínas de Transporte Vesicular/genética
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