RESUMO
The carboxyl group of the NSAID indomethacin was replaced with a variety of substituted thiazoles to obtain a series of potent, selective inhibitors of COX-2. Additional substitutions were made at the 1-position and 5-position of the indole of indomethacin.
Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase/síntese química , Indometacina/análogos & derivados , Isoenzimas/metabolismo , Prostaglandina-Endoperóxido Sintases/metabolismo , Tiazóis/farmacologia , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Ciclo-Oxigenase 2 , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2 , Inibidores de Ciclo-Oxigenase/farmacologia , Humanos , Indometacina/síntese química , Indometacina/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Isoenzimas/efeitos dos fármacos , Proteínas de Membrana , Prostaglandina-Endoperóxido Sintases/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese químicaRESUMO
Histone deacetylase (HDAC) inhibitors induce the hyperacetylation of nucleosomal histones in carcinoma cells resulting in the expression of repressed genes that cause growth arrest, terminal differentiation, and/or apoptosis. In vitro selectivity of several novel hydroxamate HDAC inhibitors including succinimide macrocyclic hydroxamates and the non-hydroxamate alpha-ketoamide inhibitors was investigated using isolated enzyme preparations and cellular assays. In vitro selectivity for the HDAC isozymes (HDAC1/2, 3, 4/3, and 6) was not observed for these HDAC inhibitors or the reference HDAC inhibitors, MS-275 and SAHA. In T24 and HCT116 cells these compounds caused the accumulation of acetylated histones H3 and H4; however, the succinimide macrocyclic hydroxamates and the alpha-ketoamides did not cause the accumulation of acetylated alpha-tubulin. These data suggest "selectivity" can be observed at the cellular level with HDAC inhibitors and that the nature of the zinc-chelating moiety is an important determinant of activity against tubulin deacetylase.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Neoplasias da Mama/enzimologia , Fibrossarcoma/enzimologia , Inibidores de Histona Desacetilases , Histona Desacetilases/metabolismo , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Amidas/química , Neoplasias da Mama/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos , Fibrossarcoma/patologia , Histona Desacetilases/química , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/químicaRESUMO
Two series of compounds synthesized as specific matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors have been evaluated for their inhibition of non-MMPs. In a series of substituted succinyl hydroxamic acids, some were found to be significant (IC50 < 1 microM) inhibitors of leucine (microsomal) aminopeptidase, neprilysin (3.4.24.11), and thermolysin. Macrocyclic compounds in which the alpha carbon of the succinyl hydroxamate is linked to the side chain of the P2' amino acid were found to be good inhibitors of aminopeptidase, but not of neprilysin or thermolysin. Compounds of neither series were found to be significant inhibitors of angiotensin converting enzyme or carboxypeptidase A.
Assuntos
Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina , Animais , Proteínas de Bactérias , Carboxipeptidases/antagonistas & inibidores , Carboxipeptidases A , Bovinos , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/metabolismo , Concentração Inibidora 50 , Leucil Aminopeptidase/antagonistas & inibidores , Neprilisina/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/metabolismo , Coelhos , Ratos , Suínos , Termolisina/antagonistas & inibidores , Zinco/metabolismoRESUMO
A novel series of biaryl ether reverse hydroxamate MMP inhibitors has been developed. These compounds are potent MMP-2 inhibitors with limited activity against MMP-1. Select members of this series exhibit excellent pharmacokinetic properties with long elimination half-lives (7 h) and high oral bioavailability (100%).
Assuntos
Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/sangue , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Disponibilidade Biológica , Inibidores Enzimáticos/sangue , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Meia-Vida , Ácidos Hidroxâmicos/química , Concentração Inibidora 50 , Injeções Intravenosas , Macaca fascicularisRESUMO
Modification of the biphenyl portion of MMP inhibitor 2a gave analogue 2i which is greater than 1000-fold selective against MMP-2 versus MMP-1. The stereospecific synthesis of both enantiomers of 2i was achieved beginning with (S)- or (R)-benzyl glycidyl ether. The (S)-enantiomer, 11 (ABT-770), is orally bioavailable and efficacious in an in vivo model of tumor growth.
Assuntos
Compostos de Bifenilo/farmacocinética , Ácidos Hidroxâmicos/farmacocinética , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/sangue , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Área Sob a Curva , Disponibilidade Biológica , Compostos de Bifenilo/sangue , Compostos de Bifenilo/síntese química , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Cães , Inibidores Enzimáticos/sangue , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Meia-Vida , Haplorrinos , Ácidos Hidroxâmicos/sangue , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Concentração Inibidora 50 , Injeções Intravenosas , Taxa de Depuração Metabólica , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais CultivadasRESUMO
Os autores relatam um caso de leiomiossarcoma gastrico diagnosticado inicialmente como neoplasia hepatica. Discutem o aspecto ultra-sonografico correlacionando com a radiologia convencional