RESUMO
In recent years, isolation of resistant Leishmania species to drugs in use has made it necessary to search alternative molecules that may be drug candidates. In this study, it was aimed to investigate the cytotoxic and in vitro antileishmanial activity of hybrid silver nanoparticle (AgNP) complexes. In this study, three types of nanoparticles (NPs), oxidized amylose-silver (OA-Ag) NPs, oxidized amylose-curcumin (OA-Cur) NPs and oxidized amylose-curcumin-silver (OA-CurAgNP) nanoparticles were synthesized. The cytotoxic activity of the synthesized nanoparticles was determined against L929 mouse fibroblasts and the in vitro antileishmanial activity was determined against Leishmania tropica, Leishmania infantum and Leishmania donovani isolates by the broth microdilution method. It was observed that the hybrid OA-CurAgNP complex obtained by combining curcumin and silver nanoparticles showed cytotoxic effects against L929 mouse fibroblasts at concentrations of 1074 µg/mL and above. IC50 values expressing the antileishmanial activity of the hybrid OA-CurAgNP complex against L.tropica, L.infantum and L.donovani isolates, were found to vary between 95-121 µg/mL, 202-330 µg/mL and 210-254 µg/mL, respectively. Resistance development has emerged as a major challenge in the treatment of leishmaniasis in recent times. Metallic nanoparticles are considered excellent candidates for medical applications due to their chemical and physical properties, as well as their prolonged circulation in the body. The current drugs used for leishmaniasis treatment are highly toxic, while nanoparticles offer advantages such as low toxicity and easy cellular uptake due to their nanoscale dimensions. The identification of strong efficacy in these particles may contribute scientific evidence for their potential use in leishmaniasis treatment. Therefore, the therapeutical value of OA-CurAgNP complex alone in combination with existing drugs should be examined.
Assuntos
Antiprotozoários , Curcumina , Fibroblastos , Leishmania infantum , Leishmania tropica , Nanopartículas Metálicas , Prata , Animais , Camundongos , Prata/farmacologia , Prata/química , Nanopartículas Metálicas/química , Curcumina/farmacologia , Curcumina/química , Leishmania tropica/efeitos dos fármacos , Leishmania infantum/efeitos dos fármacos , Fibroblastos/efeitos dos fármacos , Antiprotozoários/farmacologia , Antiprotozoários/química , Antiprotozoários/toxicidade , Leishmania donovani/efeitos dos fármacos , Concentração Inibidora 50 , Linhagem CelularRESUMO
Abstract INTRODUCTION: Malaria and leishmaniasis are prevalent in tropical regions, which have environmental characteristics that are highly favorable to protozoa and vectors of these diseases; the transmission of these infections in sub-tropical regions, although recognized, represents only a small fraction of cases. Plants are constantly being used in the search for and acquisition of new drugs, and many compounds derived from them have been used to combat various diseases. In this study, we evaluated the action of the dichloromethanolic extract of Myrciaria dubia leaves against the protozoa Plasmodium falciparum, Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, and Leishmania chagasi through bioassays. METHODS The extract from M. dubia was tested for its anti-P. falciparum activity in an anti-histidine-rich protein II immunosorbent assay. The antileishmanial assays were performed using the resazurin method, while cytotoxicity against human hepatoma (HepG2) strain was determined using the colorimetric MTT [3-(4, 5-dimethyl-2- thiazolyl)-2, 5-diphenyl-2H tetrazolium bromide] method. RESULTS The M. dubia extract presented a half-maximal inhibitory concentration equal to 2.35 (1.05)μg/mL for P. falciparum, 190.73 (6.41) μg/mL for L. amazonensis, and greater than equal to 200µg/mL for L. chagasi and L. braziliensis strains. The cytotoxic concentration for 50% of the cells was above 500μg/mL for HepG2, indicating no toxicity and greater selectivity against parasites. CONCLUSIONS The results obtained indicate the presence of antiplasmodial and leishmanicidal bioactive compounds in the dichloromethanolic extracts of M. dubia leaves, and point towards future studies to elucidate the mechanism of action for each physiological effect.
Assuntos
Humanos , Plasmodium falciparum/efeitos dos fármacos , Extratos Vegetais/farmacologia , Myrtaceae/química , Leishmania/efeitos dos fármacos , Antimaláricos/farmacologia , Antiprotozoários/farmacologia , Extratos Vegetais/toxicidade , Técnicas Imunoenzimáticas , Colorimetria , Concentração Inibidora 50 , Testes de Sensibilidade Parasitária , Células Hep G2/efeitos dos fármacos , Leishmania/classificação , Antimaláricos/isolamento & purificação , Antimaláricos/toxicidade , Antiprotozoários/isolamento & purificação , Antiprotozoários/toxicidadeRESUMO
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Assuntos
Humanos , Antiprotozoários/farmacologia , Leishmania guyanensis/efeitos dos fármacos , Quinolinas/farmacologia , Estirenos/farmacologia , /efeitos dos fármacos , Antiprotozoários/química , Antiprotozoários/síntese química , Antiprotozoários/toxicidade , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Estrutura Molecular , Quinolinas/química , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/toxicidade , Estirenos/química , Estirenos/síntese química , Estirenos/toxicidadeRESUMO
As leishmanioses constituem um grupo de doenças crônicas causadas por protozoários pertencentes ao gênero Leishmania. Tendo em vista a complexidade e ineficácia dos tratamentos atuais, o desenvolvimento de novas drogas menos tóxicas ainda é uma necessidade. Na prospecção de possíveis agentes quimioterápicos contra as leishmanioses, as lectinas apresentam-se como candidatos promissores por apresentarem um amplo espectro de atividades biológicas. No presente trabalho nós investigamos o potencial leishmanicida e imunomodulador da lectina Onil. Nossos resultados demonstraram que a Onil apresentou baixa toxidade sobre células do exsudato peritoneal (CEP) de camundongos (CC50= 317,5 ± 0,6 µg/mL), foi efetiva ao inibir o crescimento de formas promastigotas de L. braziliensis (IC50=150,58± 0,78 µg/mL), mostrou-se mais seletiva para o parasito do que para célula do hospedeiro (ISe=2,1). No entanto, não foi capaz de inibir a sobrevivência das amastigotas no interior das CEPs. A lectina Onil causou alterações ultraestruturais no flagelo, bem como mostrou um efeito sobre a divisão celular de formas promastigotas. A marcação das células tratadas com Anexina V (AV) e Iodeto de Propídio (IP) mostrou uma pequena subpopulação de células apresentava marcação para AV/IP compatíveis com o processo de morte celular por necrose/apoptose tardia. A marcação das células controles e tratadas com Onil com Rho 123 revelou que na grande maioria das células o potencial de membrana mitocondrial foi preservado. O tratamento com a lectina (75-300 µg/mL) não alterou significativamente a produção de NO e não induziu alterações na produção de citocinas em CEPs infectadas L. braziliensis. Por outro lado, uma intensa produção de citocinas associadas aos perfis Th1, Th2 e Th17 foi observada em CEPs não infectadas tratadas com 30 µg/mL da Onil. Nossos dados apontam para uma possível utilização da Onil como agente adjuvante ou como carreadora de drogas para o tratamento da leishmaniose cutânea
Leishmaniasis comprises a group of disease caused by protozoa belonging to the Leishmaniagenus. Taking in account the complexity and inefficiency of current treatments against leishmaniasis, the development of new, less toxic drugs is still needed. In a search of potential chemotherapeutic agents against leishmaniasis, lectins presented as promising candidates because for presenting a broad spectrum of biological activities. In this regard, in the present study we investigated the leishmanicidal and immunomodulatory activities of Onil in vitro. Our results demonstrated that Onil presented low toxicity to mice peritoneal exudate cells (PEC) (CC50= 317.5 ± 0.6 μg / mL), was effective to inhibit the growth of promastigotes of Leishmania braziliensis (IC50= 150.58 ± 0.78 μg / mL) and was shown to be more selective for the parasite than to the host cell, with SeI=2.1...
Assuntos
Camundongos , Antiprotozoários/farmacologia , Leishmaniose Cutânea , Lectinas/toxicidade , Lectinas/uso terapêutico , Leishmania braziliensis , Leishmania braziliensis/ultraestrutura , Antiprotozoários/toxicidade , Antiprotozoários/uso terapêutico , Ciclídeos/sangue , Exsudatos e TransudatosRESUMO
A series of seven limonene β-amino alcohol derivatives has been regioselectively synthesised in moderate to good yields. Two of these compounds were found to be significantly effective against in vitro cultures of the Leishmania (Viannia) braziliensis promastigote form in the micromolar range. The activities found for 3b and 3f were about 100-fold more potent than the standard drug, Pentamidine, in the same test, while limonene did not display any activity. This is the first report of antileishmanial activity by limonene β-amino alcohol derivatives.
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Animais , Camundongos , Amino Álcoois/síntese química , Antiprotozoários/síntese química , Cicloexenos/química , Leishmania braziliensis/efeitos dos fármacos , Terpenos/química , Amino Álcoois/farmacologia , Amino Álcoois/toxicidade , Antiprotozoários/farmacologia , Antiprotozoários/toxicidade , Cicloexenos/farmacologia , Cicloexenos/toxicidade , Estrutura Molecular , Testes de Sensibilidade Parasitária , Relação Estrutura-Atividade , Terpenos/farmacologia , Terpenos/toxicidadeRESUMO
A series of ring substituted 3-phenyl-1-(1,4-di-N-oxide quinoxalin-2-yl)-2-propen-1-one derivatives were synthesized and tested for in vitro leishmanicidal activity against amastigotes of Leishmania amazonensis in axenical cultures and murine infected macrophages. Structure-activity relationships demonstrated the importance of a radical methoxy at position R3', R4' and R5'. (2E)-3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-(3,6,7-trimethyl-1,4-dioxy-quinoxalin-2-yl)-propenone was the most active. Cytotoxicity on macrophages revealed that this product was almost six times more active than toxic.
Assuntos
Animais , Feminino , Camundongos , Antiprotozoários/química , Óxidos N-Cíclicos/química , Leishmania mexicana/efeitos dos fármacos , Quinoxalinas/química , Antiprotozoários/farmacologia , Antiprotozoários/toxicidade , Óxidos N-Cíclicos/farmacologia , Óxidos N-Cíclicos/toxicidade , Camundongos Endogâmicos BALB C , Macrófagos/efeitos dos fármacos , Testes de Sensibilidade Parasitária , Quinoxalinas/farmacologia , Quinoxalinas/toxicidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
OBJETIVOS: Avaliar o efeito do antimoniato de meglumina na transferência materno-fetal na geração F1 (prole de matrizes expostas ao composto), e conseqüências em progênies F2. MÉTODOS: Camundongos fêmeas Swiss foram tratados com antimoniato de meglumina, via subcutânea, com administração diária, do sétimo ao 12º dia de gestação (ddg), na dose equivalente a 100mgSb v/kg peso/dia. O grupo controle recebeu apenas o veículo (água destilada). Após o nascimento da prole (geração F1), 59 fêmeas foram examinadas diariamente para determinação do ciclo estral. Quando determinado o ciclo estro, acasalou-se 18 fêmeas com machos da mesma linhagem. No 18º ddg, as fêmeas foram eutanasiadas por câmara de CO2, o abdômen incisado e o útero exposto, quando avaliou-se os sítios de desenvolvimento embrionário e fetal quanto ao número de reabsorções, fetos vivos e mortos. Todos os fetos e placentas foram pesados para calcular o índice placentário. Três placentas de cada ninhada foram separadas para análise microscópica. RESULTADOS: A exposição ao antimoniato de meglumina não interferiu no ciclo estral dos animais tratados, pelo fato de não alterar o intervalo precoital e o índice de fertilidade. Não foram observadas alterações placentárias em progênies F2. CONCLUSÃO: O antimoniato de meglumina não altera a performance reprodutiva das mães expostas cronicamente. Estes dados sugerem que ocorre uma gradual eliminação do antimoniato de meglumina no organismo materno, sem acarretar danos a proles futuras.
OBJECTIVES: Evaluate the effect of Meglumine Antimoniate on maternal-fetal transference in F1 generations (offspring of dams exposed to the drug), and embryotoxicity in F2 generations. METHODS: Female Swiss mice were treated with daily s.c. injection of Meglumine Antimoniate (100mgSb v/kg bw/day) from day 7 until day 12 of pregnancy. The control group received only the vehicle (distilled water). After birth of offspring (F1 generation), 59 females were examined daily for determination of the estral cycle. When the cycle estrus was determined, males were mated with 18 females of the same lineage. On day 18 of pregnancy, females were euthanasied in a chamber of CO2 and after incision of the abdomen, the uterus was exposed. Then, resorptions as well as living and dead fetuses were evaluated, also the number of embryo/fetal implantation sites. Fetuses and their placenta were weighted to calculate the placental index. Three placentas of each litter were separated for microscopic analysis. RESULTS: Administration of the Meglumine Antimoniate did not interfere in the estral cycle of the treated group, since it did not alter the precoital interval and fertility index. Placenta alterations were not observed in the F2 generations. CONCLUSION: Meglumine Antimoniate did not interfere in the reproductive performance, after chronic exposition of dams. Data suggest that there is a gradual elimination of Meglumine Antimoniate by the maternal organism without damaging the future offspring.
Assuntos
Animais , Feminino , Camundongos , Gravidez , Antiprotozoários/toxicidade , Desenvolvimento Fetal/efeitos dos fármacos , Troca Materno-Fetal , Meglumina/toxicidade , Compostos Organometálicos/toxicidade , Efeitos Tardios da Exposição Pré-Natal , Antiprotozoários/administração & dosagem , Ciclo Estral/efeitos dos fármacos , Meglumina/administração & dosagem , Modelos Animais , Compostos Organometálicos/administração & dosagem , Placenta/efeitos dos fármacos , Placenta/patologia , Reprodução/efeitos dos fármacosRESUMO
O tratamento utilizado para a leishmaniose apresenta efeitos colaterais graves, exige acompanhamento médico e prolongado tempo de terapia. Assim, a prospecção de novos compostos contra esta doença ainda se faz necessária. As macroalgas possuem grande variedade de moléculas bioativas. No presente trabalho foi avaliada a atividade leishmanicida, a citotoxicidade, a produção de óxido nítrico (NO) e os possíveis alvos dos extratos de macroalgas. Foi avaliado o efeito de 10 extratos sobre o crescimento de formas promastigotas de L. amazonensis. A citotoxicidade em células de mamíferos foi avaliada através do método do MTT e o índice de seletividade foi determinado. A produção de NO por macrófagos foi avaliada pelo reagente de Griess. A análise ultraestrutural foi realizada por microscopia eletrônica. Para análise dos efeitos dos extratos sobre a membrana e o potencial de membrana mitocondrial células tratadas e controles foram submetidas à marcação com iodeto de propídio (IP) e rodamina 123. Os dados mostraram que todos os extratos inibiram o crescimento de formas promastigotas e apresentaram baixa toxidade para células de mamífero. Canistrocarpus cervicornis (CC), Dictyota mertensii (DM) e Laurencia dendroidea (LD) foram as mais efetivas e mais seletivas contra formas promastigotas entre todas as algas testadas. Estes extratos também inibiram a infecção e índice de sobrevivência de formas amastigotas no interior de macrófagos. Esses extratos aumentaram a produção de NO em relação às células controles. Alterações compatíveis com a perda de viabilidade e morte celular foram observadas por microscopia eletrônica. Células tratadas apresentaram discreto aumento no número de células IP+. Os extratos induziram alterações significativas no potencial de membrana mitocondrial. A baixa toxicidade às células de mamíferos e a atividade leishmanicida apresentadas apontam para a utilização dos extratos de CC, DM e LD como agentes promissores para o tratamento da leishmaniose cutânea.
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Alga Marinha/patogenicidade , Leishmania mexicana , Leishmaniose/tratamento farmacológico , Antiprotozoários/toxicidade , Leishmania mexicana/crescimento & desenvolvimento , Leishmania mexicana/ultraestruturaRESUMO
Los antimoniales pentavalentes Glucantime® y Pentostam® son los medicamentos de primera línea usados en el tratamiento anti- Leishmania; sin embargo, no hay estudios in vivo que comparen su eficacia y toxicidad controlando variables del hospedero. Los estudios bioquímicos en Leishmania detectaron diferencias entre los dos medicamentos en la inhibición de la topoisomerasa I, que podrían reflejarse en diferencias en su efectividad. Para evaluar la eficacia clínica se infectaron hámsteres en la pata trasera derecha con 106 promastigotes de Leishmania panamensis silvestre y transfectada con el gen de la luciferasa. Para evaluar la eficacia parasitológica se estandarizó la cuantificación de parásitos en los tejidos por luminometría. Tres semanas después de la inoculación, los animales se trataron intramuscularmente con Glucantime® o Pentostam® (30, 60 o 120 mg de SbV/kg por día por 20 días). La toxicidad se evaluó en hámsteres tratados intramuscularmente con 120, 160 o 240 mg de SbV/kg por día por 20 días de Glucantime® o Pentostam®. La resolución de las lesiones en los animales inoculados con ambas cepas fue similar con ambos medicamentos. La carga parasitaria disminuyó de forma equivalente con ambos medicamentos en todas las dosis, y resultó en diferencias significativas con respecto a los controles ( p<0,01). Los niveles séricos de creatinina, aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa y amilasa no evidenciaron alteraciones hepáticas o renales. Los animales tratados con dosis iguales o mayores de 120 mg de SbV/kg por día por 20 días de Pentostam® presentaron alteraciones inflamatorias micro y macroscópicas en el sitio de la inyección que no se observaron en los tratados con Glucantime®. Estos resultados confirman observaciones clínicas sobre la eficacia similar de ambos productos e indican una toxicidad local mayor del Pentostam®