RESUMEN
A series of amino-pyrimidines was developed based upon an initial kinase cross-screening hit from a CDK2 program. Kinase profiling and structure-based drug design guided the optimization from the initial 1,2,3-benzotriazole hit to a potent and selective JNK inhibitor, compound 24f (JNK1 and 2 IC(50)=16 and 66 nM, respectively), with bioavailability in rats and suitable for further in vivo pharmacological evaluation.
Asunto(s)
Proteínas Quinasas JNK Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacología , Triazoles/química , Triazoles/farmacología , Animales , Cristalografía por Rayos X , Diseño de Fármacos , Humanos , Proteínas Quinasas JNK Activadas por Mitógenos/metabolismo , Modelos Moleculares , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Pirimidinas/síntesis química , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Triazoles/síntesis químicaRESUMEN
Learnings from previous Roche p38-selective inhibitors were applied to a new fragment hit, which was optimized to a potent, exquisitely selective preclinical lead with a good pharmacokinetic profile.
Asunto(s)
Diseño de Fármacos , Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacología , Animales , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/química , Concentración 50 Inhibidora , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/química , Pirazoles/farmacología , Pirimidinas/química , RatasRESUMEN
Inhibition of the biosynthesis of proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor and interleukin-1 via p38 has been an approach toward the development of a disease modifying agent for the treatment of chronic inflammation and autoimmune diseases. The development of a new core structure of p38 inhibitors, 3-(4-fluorophenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine, is described. X-ray crystallographic data of the lead bound to the active site of p38 was used to guide the optimization of the series. Specific focus was placed on modulating the physical properties of the core while maintaining potent inhibition of p38. These efforts identified 42c as a potent inhibitor of p38, which also possessed the required physical properties worthy of advanced studies.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Indoles/síntesis química , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Piridinas/síntesis química , Administración Oral , Animales , Disponibilidad Biológica , Línea Celular , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Femenino , Humanos , Enlace de Hidrógeno , Técnicas In Vitro , Indoles/química , Inyecciones Intravenosas , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos , Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos/química , Modelos Moleculares , Unión Proteica , Isoformas de Proteínas , Piridinas/química , Piridinas/farmacología , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Factor de Necrosis Tumoral alfa/biosíntesisRESUMEN
The development of a new series of p38α inhibitors resulted in the identification of two clinical candidates, one of which was advanced into a phase 2 clinical study for rheumatoid arthritis. The original lead, an lck inhibitor that also potently inhibited p38α, was a screening hit from our kinase inhibitor library. This manuscript describes the optimization of the lead to p38-selective examples with good pharmacokinetic properties.
Asunto(s)
Descubrimiento de Drogas/métodos , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Piridonas/farmacología , Piridonas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacología , Pirimidinas/farmacocinética , Administración Oral , Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Disponibilidad Biológica , Línea Celular , Ensayos Clínicos como Asunto , Humanos , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/química , Modelos Moleculares , Conformación Proteica , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridonas/administración & dosificación , Piridonas/química , Pirimidinas/administración & dosificación , Pirimidinas/química , Relación Estructura-Actividad , Especificidad por SustratoRESUMEN
A novel series of TNF inhibitors was identified based on the screening of existing MMP inhibitor libraries. Further SAR optimization led to the discovery of a novel lead compound. Its synthesis, efficacy in experimental animal models, and pharmacokinetic data are discussed.