RESUMEN
The identification of novel orally active mGluR5 antagonist GSK2210875 is described.
Asunto(s)
Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inhibidores , Administración Oral , Regulación Alostérica , Animales , Encéfalo/efectos de los fármacos , Encéfalo/metabolismo , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/síntesis química , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/farmacocinética , Ratones , Ratas , Receptor del Glutamato Metabotropico 5 , Receptores de Glutamato Metabotrópico/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Lead optimisation starting from the previously reported selective quinoline NK(3) receptor antagonists talnetant 2 (SB-223412) and 3 (SB-222200) led to the identification of 3-aminoquinoline NK(3) antagonist 10 (GSK172981) with excellent CNS penetration. Investigation of a structurally related series of sulfonamides with reduced lipophilicity led to the discovery of 20 (GSK256471). Both 10 and 20 are high affinity, potent NK(3) receptor antagonists which despite having different degrees of CNS penetration produced excellent NK(3) receptor occupancy in an ex vivo binding study in gerbil cortex.
Asunto(s)
Sistema Nervioso Central/efectos de los fármacos , Quinolinas/síntesis química , Receptores de Neuroquinina-3/antagonistas & inhibidores , Aminas/metabolismo , Animales , Área Bajo la Curva , Encéfalo/metabolismo , Corteza Cerebral/embriología , Gerbillinae , Masculino , Modelos Químicos , Quinolinas/metabolismo , Quinolinas/farmacología , Ratas , Ratas Sprague-DawleyRESUMEN
Investigation of halogen substitution in lead compound 1 has led to the identification of analogues which combine high affinity for 5-HT(1A) receptors and potent serotonin reuptake inhibitory activity. Several compounds show an improved selectivity over 5-HT(1B) and 5-HT(1D) receptors and a superior pharmacokinetic profile in the rat.
Asunto(s)
Benzoxazinas/síntesis química , Benzoxazinas/farmacología , Receptor de Serotonina 5-HT1A/efectos de los fármacos , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/síntesis química , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/farmacología , Antagonistas de la Serotonina/síntesis química , Antagonistas de la Serotonina/farmacología , Animales , Unión Competitiva/efectos de los fármacos , Células CHO , Callithrix , Línea Celular , Corteza Cerebral/efectos de los fármacos , Corteza Cerebral/metabolismo , Cricetinae , Cricetulus , Cobayas , Humanos , Indicadores y Reactivos , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Espectrometría de Masas , Modelos Moleculares , Piperazinas/farmacología , Piridinas/farmacología , Ensayo de Unión Radioligante , Ratas , Receptor de Serotonina 5-HT1B/efectos de los fármacos , Receptor de Serotonina 5-HT1D/efectos de los fármacos , Sinaptosomas/efectos de los fármacosRESUMEN
Bisaryl cyclic ureas have been identified as high affinity 5-HT2C receptor antagonists with selectivity over 5-HT2A and 5-HT2B. Compounds such as 8 and 22 have shown oral activity in a centrally mediated pharmacodynamic model of 5-HT2C function in rodents.