RESUMEN
The chronic myeloproliferative disorders (MPD) are clonal hematopoietic stem cell disorders of unknown etiology. We have reported defective thrombopoietin receptor (Mpl) protein expression in MPD patients. To determine whether the basis of abnormal Mpl protein expression was due to mutations in the Mpl gene, we sequenced Mpl cDNA from MPD patients. We found a single nucleotide substitution (G1238T) that results in a change from lysine to asparagine at amino acid 39 (K39N) in three African-American women referred for an evaluation of an MPD. We subsequently screened more than 400 patients and controls and found that the K39N substitution is a polymorphism restricted to African Americans and that approximately 7% of African Americans are heterozygous for K39N. African Americans with the K39N polymorphism had a significantly higher platelet count than controls without the polymorphism (P < 0.001) and reduced platelet protein Mpl expression. Expression of an Mpl cDNA containing the K39N substitution in cell lines was associated with incomplete processing and a reduction in Mpl protein, recapitulating the Mpl protein defect observed in platelets from individuals with K39N. K39N represents an identified functional Mpl polymorphism and is associated with altered protein expression of Mpl and a clinical phenotype of thrombocytosis.
Asunto(s)
Proteínas de Neoplasias/genética , Polimorfismo Genético , Proteínas Proto-Oncogénicas/genética , Receptores de Citocinas/genética , Trombocitosis/genética , Plaquetas/fisiología , Clonación Molecular , Genotipo , Humanos , Fenotipo , Receptores de TrombopoyetinaRESUMEN
Objetivo. Evaluar la utilidad de la globulina antilinfocitos T humanos (GAL) en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Diseño. Estudio prospectivo, no controlado de casos clínicos. Ubicación. Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México. Pacientes. Se incluyeron seis pacientes, tres varones y tres mujeres con edad promedio de 37.5 años. El diagnóstico de HPN se estableció por datos clínicos y pruebas de Ham, sucrosa e inulina positivas. Se consideró grave en cuatro enfermos en virtud de su actividad hemolítica continua e intensa, y los requerimientos transfusionales altos (más de dos concentrados de hematíes por mes); cinco de ellos no habían tenido mejoría con esteroides y/o andrógenos; uno no tenía tratamiento previo. Intervención. Se aplicó GAL (Lymphoglobuline Mérieux, Lyon, Francia; lote E 0034) 10 mg/kg/día por cuatro días, en infusión de 20 horas; también recibieron metilprednisolona, 500 mg/día, en infusión de dos horas cambiando, al cabo de siete días, a prednisona de 1 mg/kg y en dosis decrecientes hasta suspenderla en 30 días. Criterios de respuesta. Se valoró por medio del aumento en el nivel de homoglobina, la disminución o ausencia en los requerimientos transfusionales de glóbulos rojos, y la mejoría de la cuenta de plaquetas, granulocitos o ambas, en los tres meses posteriores al tratamiento con GAL. Resultados. En dos enfermos la primera dosis de GAL provocó una reacción anafiláctica y fueron excluidos del estudio. De los cuatro enfermos restantes, sólo dos mostraron respuesta a las 12 semanas post-tratamiento, uno total y otro mínima; ambas respuestas fueron transitorias. En un seguimiento promedio de 12.5 meses, ninguno de los pacientes mostraba mejoría. En los cuatro sujetos hubo necesidad de reiniciar tratamiento en danazol y prednisona. Conclusiones. El paciente con HPN en actividad intensa, la terapéutica con GAL, en las dosis y tiempo dados, no ofreció ningún beneficio. En consecuencia, se deben buscar otras alternativas para tratar a estos enfermos