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1.
Blood ; 129(16): 2233-2245, 2017 04 20.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-28096095

RESUMEN

Dysregulated oncogenic serine/threonine kinases play a pathological role in diverse forms of malignancies, including multiple myeloma (MM), and thus represent potential therapeutic targets. Here, we evaluated the biological and functional role of p21-activated kinase 4 (PAK4) and its potential as a new target in MM for clinical applications. PAK4 promoted MM cell growth and survival via activation of MM survival signaling pathways, including the MEK-extracellular signal-regulated kinase pathway. Furthermore, treatment with orally bioavailable PAK4 allosteric modulator (KPT-9274) significantly impacted MM cell growth and survival in a large panel of MM cell lines and primary MM cells alone and in the presence of bone marrow microenvironment. Intriguingly, we have identified FGFR3 as a novel binding partner of PAK4 and observed significant activity of KPT-9274 against t(4;14)-positive MM cells. This set of data supports PAK4 as an oncogene in myeloma and provide the rationale for the clinical evaluation of PAK4 modulator in myeloma.


Asunto(s)
Regulación Neoplásica de la Expresión Génica , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , Mieloma Múltiple/genética , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Receptor Tipo 3 de Factor de Crecimiento de Fibroblastos/genética , Quinasas p21 Activadas/genética , Regulación Alostérica , Animales , Apoptosis/efectos de los fármacos , Células de la Médula Ósea/efectos de los fármacos , Células de la Médula Ósea/enzimología , Células de la Médula Ósea/patología , Caspasas/genética , Caspasas/metabolismo , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Cromosomas Humanos Par 14 , Cromosomas Humanos Par 4 , Humanos , Leucocitos Mononucleares/efectos de los fármacos , Leucocitos Mononucleares/enzimología , Leucocitos Mononucleares/patología , Ratones , Ratones Desnudos , Terapia Molecular Dirigida , Mieloma Múltiple/enzimología , Mieloma Múltiple/patología , Cultivo Primario de Células , Unión Proteica , ARN Interferente Pequeño/genética , ARN Interferente Pequeño/metabolismo , Receptor Tipo 3 de Factor de Crecimiento de Fibroblastos/metabolismo , Transducción de Señal , Translocación Genética , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto , Quinasas p21 Activadas/antagonistas & inhibidores , Quinasas p21 Activadas/metabolismo
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