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1.
Cell Metab ; 19(3): 431-44, 2014 Mar 04.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-24606900

RESUMEN

Healthy aging depends on removal of damaged cellular material that is in part mediated by autophagy. The nutritional status of cells affects both aging and autophagy through as-yet-elusive metabolic circuitries. Here, we show that nucleocytosolic acetyl-coenzyme A (AcCoA) production is a metabolic repressor of autophagy during aging in yeast. Blocking the mitochondrial route to AcCoA by deletion of the CoA-transferase ACH1 caused cytosolic accumulation of the AcCoA precursor acetate. This led to hyperactivation of nucleocytosolic AcCoA-synthetase Acs2p, triggering histone acetylation, repression of autophagy genes, and an age-dependent defect in autophagic flux, culminating in a reduced lifespan. Inhibition of nutrient signaling failed to restore, while simultaneous knockdown of ACS2 reinstated, autophagy and survival of ach1 mutant. Brain-specific knockdown of Drosophila AcCoA synthetase was sufficient to enhance autophagic protein clearance and prolong lifespan. Since AcCoA integrates various nutrition pathways, our findings may explain diet-dependent lifespan and autophagy regulation.


Asunto(s)
Autofagia , Coenzima A Ligasas/metabolismo , Proteínas de Drosophila/metabolismo , Longevidad , Acetilcoenzima A/biosíntesis , Acetilación , Envejecimiento , Animales , Proteína 7 Relacionada con la Autofagia , Coenzima A Ligasas/antagonistas & inhibidores , Coenzima A Ligasas/genética , Drosophila/enzimología , Proteínas de Drosophila/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Drosophila/genética , Metabolismo Energético , Histonas/metabolismo , Proteínas de la Membrana/deficiencia , Proteínas de la Membrana/genética , Proteínas de la Membrana/metabolismo , Mitocondrias/metabolismo , Fosfotransferasas (Aceptor de Grupo Alcohol)/deficiencia , Fosfotransferasas (Aceptor de Grupo Alcohol)/genética , Fosfotransferasas (Aceptor de Grupo Alcohol)/metabolismo , Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/genética , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Regulación hacia Arriba
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