Promising Anticancer Prodrugs Based on Pt(IV) Complexes with Bis-organosilane Ligands in Axial Positions.

We report two novel prodrug Pt(IV) complexes with bis-organosilane ligands in axial positions: cis-dichloro(diamine)-trans-[3-(triethoxysilyl)propylcarbamate]platinum(IV) (Pt(IV)-biSi-1) and cis-dichloro(diisopropylamine)-trans-[3-(triethoxysilyl) propyl carbamate]platinum(IV) (Pt(IV)-biSi-2). Pt(IV)-biSi-2 demonstrated enhanced in vitro cytotoxicity against colon cancer cells (HCT 116 and HT-29) compared with cisplatin and Pt(IV)-biSi-1. Notably, Pt(IV)-biSi-2 exhibited higher cytotoxicity toward cancer cells and lower toxicity on nontumorigenic intestinal cells (HIEC6). In preclinical mouse models of colorectal cancer, Pt(IV)-biSi-2 outperformed cisplatin in reducing tumor growth at lower concentrations, with reduced side effects. Mechanistically, Pt(IV)-biSi-2 induced permanent DNA damage independent of p53 levels. DNA damage such as double-strand breaks marked by histone gH2Ax was permanent after treatment with Pt(IV)-biSi-2, in contrast to cisplatin's transient effects. Pt(IV)-biSi-2's faster reduction to Pt(II) species upon exposure to biological reductants supports its superior biological response. These findings unveil a novel strategy for designing Pt(IV) anticancer prodrugs with enhanced activity and specificity, offering therapeutic opportunities beyond conventional Pt drugs.

Comparación indirecta ajustada de zanubrutinib e ibrutinib en el tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica / Adjusted indirect comparison of zanubrutinib and ibrutinib in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia

Objetivo el objetivo del presente trabajo fue realizar una comparación indirecta ajustada, según el perfil citogenético, en términos de eficacia, entre los distintos inhibidores de la tirosin cinasa de bruton empleados como monoterapia en primera línea para la leucemia linfocítica crónica. Asimismo, se evaluaron los resultados de seguridad considerados de interés para establecer si dichas opciones pueden ser consideras alternativas terapéuticas equivalentes. Método con fecha 10 de noviembre del 2022, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Pubmed y Embase de ensayos clínicos fase III que estudiaran los inhibidores de la tirosin cinasa de Bruton en monoterapia en contexto de primera línea para la leucemia linfocítica crónica. Se incluyeron ensayos en los que se empleara la combinación de bendamustina y rituximab como comparador y que presentaran poblaciones y tiempos de seguimiento semejantes. Se combinaron mediante metaanálisis los resultados de los subgrupos según las características mutacionales clasificando a los pacientes en alto y bajo riesgo citogenético. Se desarrolló una comparación indirecta ajustada utilizando el método de Bucher. Se determinó la posible equivalencia terapéutica aplicando para ello la guía de alternativas terapéuticas equivalentes. Resultado de los 39 estudios obtenidos en la revisión, se seleccionaron 2 ensayos clínicos: uno para zanubrutinib y otro para ibrutinib. El resto de estudios no se incluyeron por incumplimiento de los criterios de inclusión. Los resultados obtenidos en la comparación indirecta ajustada para ambos subgrupos de riesgo citogenético no mostraron diferencias estadísticamente significativas. En cuanto a la seguridad, las diferencias más relevantes se encontraron en la incidencia de fibrilación auricular, hipertensión arterial y eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con ibrutinib, y mayor incidencia de cánceres secundarios en los pacientes tratados con zanubrutinib (AU)

Objective The aim of this study was to perform an adjusted indirect treatment comparison, according to the cytogenetic profile, in terms of efficacy between different Bruton tyrosine kinase inhibitors used as first-line monotherapy for chronic lymphocytic leukemia. Safety outcomes considered of interest were also evaluated to establish whether these options can be considered equivalent therapeutic alternatives. Method A literature search was conducted in Pubmed and Embase on 10 November 2022 for phase III clinical trials studying Bruton's tyrosine kinase inhibitors in monotherapy in the first-line setting for CLL. Results were filtered according to whether the combination of bendamustine and rituximab was used as comparator and whether they had similar populations and follow-up times. Subgroup results were meta-analyzed according to mutational characteristics by classifying patients into high and low cytogenetic risk. An adjusted indirect comparison was developed using Bucher's method. Possible therapeutic equivalence was determined by applying the guide to equivalent therapeutic alternatives. Result Of the 39 studies obtained in the review, two clinical trials were selected: one for zanubrutinib and one for ibrutinib. The remaining studies were not included because they did not meet the inclusion criteria. The results obtained in the adjusted indirect treatment comparison for both cytogenetic risk subgroups showed no statistically significant differences. The most relevant safety differences were auricular fibrillation, hypertension and cardiovascular events in patients treated with ibrutinib and higher incidence of secondary cancers in patients treated with zanubrutinib. Applying the ATE guideline criteria, both treatments cannot be considered equivalent therapeutic alternatives (AU)

Revisión sistemática y metaanálisis de inhibidores de interleucina-6 para reducir la mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19 / Systematic review and meta-analysis of interleulin-6 inhibitors in reducing mortality for hospitalized patients with COVID-19

Objetivo: Un año después de la declaración de la pandemia porSARS‑CoV-2, solo dexametasona había mostrado claramente una reducciónde la mortalidad en pacientes hospitalizados por COVID-19. Losresultados de los inhibidores de interleucina 6 son diversos y poco claros.El objetivo de este trabajo es revisar y analizar el efecto de tocilizumaby sarilumab sobre la supervivencia de los pacientes en este escenario.Método: La revisión sistemática siguió las recomendaciones de PRISMA.Se realizó una búsqueda sistemática en Medline, Embase y medRxiv paraidentificar ensayos controlados aleatorizados con tocilizumab o sarilumaben pacientes hospitalizados con COVID-19. Se recopilaron los datosde mortalidad de pacientes críticos y no críticos y se llevó a cabo unmetaanálisis de efectos aleatorios (Der Simonian-Laird) para ambos subgruposy para toda la población, usando el software MAVIS v. 1.1.3. Lasimilitud y homogeneidad entre los ensayos fue evaluada.Resultados: Se identificaron 25 y 23 artículos en Medline y Embase,respectivamente; cinco eran ensayos con tocilizumab y/o sarilumab; seidentificaron dos más en medRxiv. En total, siete ensayos clínicos aleatorizadoscumplieron los criterios de inclusión. Posteriormente, se prepublicóotro ensayo que cumplía los criterios de inclusión y se incorporó absoalanálisis. El metaanálisis, con ocho ensayos clínicos aleatorizados y6.340 pacientes, mostró un beneficio sobre la mortalidad para los inhibidoresde interleucina-6 (hazard ratio 0,85; intervalo de confianza al 95%0,74-0,99), con baja heterogeneidad (I2 = 7%), pero reducida similitudentre los estudios. Los resultados no mostraron diferencias entre pacientescríticos y no críticos. Un análisis de sensibilidad excluyendo estudios heterogéneoso no similares mostró resultados diferentes, sin beneficio y conbaja precisión del resultado en pacientes no críticos.

Objective: One year after the declaration of the SARS-CoV-2 pandemic,only dexamethasone has clearly shown a reduction in mortality forCOVID-19 hospitalized patients. For interleukin-6 inhibitors, results arevariable and unclear. The objective was to review and analyze the effectof tocilizumab and sarilumab on survival in this setting.Method: The PRISMA statements were fulfilled for the systematic review.A systematic search in Medline, Embase and medRxiv was conductedto identify randomized controlled trials with tocilizumab or sarilumab inhospitalized patients with COVID-19. Mortality data from non-critical andcritical patients were extracted. A random-effects (DerSimonian-Laird)meta-analysis was performed for both subgroups and the whole populationusing MAVIS software v. 1.1.3. Similarity and homogeneity amongtrials were assessed.Results: Twenty-five and 23 articles were identified in Medline andEmbase, respectively, five were trials with tocilizumab and/or sarilumab;two more were identified at medRxiv. Seven randomized clinical trialsfulfilled the inclusion criteria. Another trial was pre-published and includedpost-hoc. The meta-analysis, with eight randomized clinical trialsand 6,340 patients, showed a benefit on mortality for interleukin-6 inhibitor (hazard ratio 0.85; confidence interval 95% 0.74-0.99), lowheterogeneity (I2 = 7%), but a low similarity among studies. The resultsshowed no differences among critical and non-critical patients. A sensitivityanalysis excluding non-similar or heterogeneous studies showeddifferent results, without benefit and with low precision of the result innon-critical patients.

Validación de las escalas de Braden y EMINA en pacientes de atención domiciliaria incluidos en programa de inmovilizados / Validity of Braden and EMINA’s scales for patients at home, include in the immobilized patients programmee

Objetivo: comprobar la validez de las escalas Braden y EMINA y seleccionar puntos de corte cuantitativos para discriminar el riesgo de úlcera por presión (UPP) en pacientes domiciliarios. Método: estudio longitudinal o de seguimiento de una cohorte de 6 meses de duración, con cuatro valoraciones, una cada 2 meses. Ámbito de estudio: áreas de gestión sanitaria Este de Málaga-Axarquía y Serranía, de Málaga. Sujetos de estudio: pacientes en programa de inmovilizados sin UPP. Cuestionario confeccionado por los autores que incluye entre otros: datos demográficos, ingreso hospitalario, escalas de Braden y EMINA. Muestra: 353 pacientes, usando muestreo aleatorio simple. Resultado: las escalas originales mantienen consistencia interna con alpha superior a 0,7. Se han establecido nuevos puntos de corte, discriminando pacientes con riesgo de UPP o sin él, resultando una sensibilidad del 61-89% y una especificidad del 64-70%. Las escalas categorizadas tienen exactitud como método diagnóstico igual o superior al 65%. Las odds ratio (OR) son significativas e indican que existen diferencias en el riesgo de UPP en función de nuevos puntos de corte. La determinación de los puntos de corte resultaron: riesgo alto: sensibilidad ≤ 10%, especificidad ≥ 95%, puntuación en la escala de Braden ≤ 10, EMINA 12-15; riesgo moderado: sensibilidad entre el 10% y el 83%, especificidad entre el 64% y el 95%, Braden 11-15 y EMINA 7-11; riesgo bajo: sensibilidad entre el 83% y el 100%, especificidad entre el 0% y el 64%, Braden 16-22 y EMINA 1-6; riesgo nulo: sensibilidad 100%, especificidad 0%, Braden 23, EMINA 0

Aim: Verifying Braden and EMINA's validity and select quantitative cut-off points to differentiate Ulcer by Pressure threat in home-care patients. Method: group monitor progress and longitudinal examination of a cohort of patients during 6 months, evaluating three times, once every two months. Scope of application: Health Care Administration Este Málaga-Axarquía and Serranía, Málaga. Subject of study: Immobilized Programme patients without UPP. Resources: Authors’ questionnaire including among others: demographic data, hospital admission date, Braden and EMINA scales. Sample: 353 patients, simple random sampling. Result: The original scales support internal consistency with alpha superior to 0.7. Establishing new cut-off points discriminating patients with or without UPP threat, resulting sensitivity of 61%- 89% and specificity 64%-70%. The classified scales have a precisions as a diagnostic method equal or superior to 65%. OR are significant, indicating existing differences under threat of UPP according to new cut-off points. Cut-off points’ selected resulted in: High sensitivity threat ≤10% ≥ 95%, Braden’s scale average ≤ 10, EMINA 12-15. Moderate threat 10%,

Fiabilidad de las escalas de Braden y EMINA en pacientes de atención domiciliaria incluidos en programa de inmovilizados / Reliability in Braden and EMINA's scales for patients in domiciliary, included in the immobilized patients' programme

Objetivo: comprobar la fiabilidad de las escalas de Braden y EMINA (escalas de valoración del riesgo de úlceras por presión) en atención domiciliaria. Método: estudio observacional de tipo transversal. Ámbito de estudio: Área de Gestión Sanitaria Este de Málaga-Axarquía y Área de Gestión Sanitaria Serranía, ambas de Málaga. Sujetos de estudio: pacientes incluidos dentro del Programa de Inmovilizados sin úlceras por presión. Instrumentos: escalas de Braden y EMINA. Muestra: 30 pacientes, usando una técnica de muestreo aleatorio simple. Resultados: Escala de Braden: Alfa de Cronbach de 0,78 para ambos observadores. Coeficiente de correlación intraclase (CCI) para la puntuación total de la escala, 0,968. El índice kappa ponderado para cada uno de los 6 ítems de la escala oscila entre 0,685 que es el más bajo y corresponde a fricción y deslizamiento y 1,00 para el más alto, que corresponde a percepción sensorial. Escala EMINA: el Alfa de Cronbach oscila entre 0,69 y 0,73 entre observadores. Coeficiente de correlación intraclase para la puntuación total de la escala, 0,974. El índice kappa ponderado para cada uno de los 5 ítems de la escala oscila entre 0,750, el más bajo que corresponde a la actividad, y 1,00 para el más alto, que corresponde a nutrición. Conclusiones: la escala de Braden tiene mayor consistencia interna, aunque el grado de acuerdo cuando se utilizan las escalas de manera categórica es superior en la EMINA. Ambas escalas son instrumentos fiables para el uso en atención domiciliaria, aunque sería conveniente establecer nuevos puntos de corte, para definir o categorizar el riesgo en esta población

Objective: Assessing reliability of the Braden and EMINA scales (Rating Scales for the Risk of pressure sores) in-home care. Method: Cross-sectional study. Population of study from Málaga: area of Heath Management East Málaga-Axarquia and mountainous region. Subjects of study: Patients entered in the programme of immobilize persons without pressure sore. Questionnaires: Braden and EMINA. Sample: 30 patients selected by simple randomisation. Results: Braden Scale: Cronbach's coefficient alpha 0.78 for both ratters. The Intraclass correlation coefficient (ICC) is 0.968. Kappa values for each of the 6 items vary from 0.685 for the friction and slipping item and 1 for the sensorial perception item. EMINA Scale: Cronbach's coefficent alpha 0.69 and 0.73 for each of the two raters, respectively. The Intraclass correlation coefficient (ICC) is 0.974. Kappa values for each of the 6 items vary from 0.750 for the activity item and 1 for the nutrition item Conclusions: The internal consistency of Braden scales is higher than the consistency of the EMINA scale. However, when the individual item agreement between raters was higher for the EMINA than for the Braden. Both scales, as continuous, are reliable instruments to be used for in-home care, although it would be convenient to establish new cut-off points for the scales in order to categorise the risk of pressure sores for this type of population

Os radicais livres e o dano muscular produzido pelo exercício: papel dos antioxidantes / Free radicals and exercise-induced muscle: antioxidantes paper

O exercício físico intenso e contínuo é acompanhado pela produçäo de radicais livres, que provocam uma alteraçäo das membranas celulares, o que causa uma lesäo acompanhada por um processo inflamatório ao nível das fibras musculares. Várias causas foram sugeridas para estas alteraçöes, entre as quais o alto grau de estresse provocado pelo exercício, alteraçöes da microcirculaçäo, produçäo de metabólitos, tóxicos e depleçäo intramuscular dos substratos energéticos. O rápido desenvolvimento da lesäo das fibras musculares e do tecido conjuntivo é acompanhado por uma disfunçäo e migraçäo de componentes intracelurares para os espaços intesticial e plasmático. O dano muscular está associado com aumentos dos níveis plamáticos de creatinoquinase (CK) e de lactato desidrogenase (LDH), o que serve como indicador do aumento da permeabilidade celular resultante. A formaçäo de radicais livres e do desencadeamento do processo de peroxidaçäo também contribuem para o dano muscular. Embora o papel do exercício na produçäo de radicais livres näo esteja bem esclarecido, um grande número de autores sugerem que a elevaçäo do consumo de oxigênio durante o exercício induz a produçäo de redicais livres e outras substâncias oxidantes. Recentemente, na literatura foi demonstrado que as vitaminas A (beta-caroteno), E (Tocoferol) e C (ácido ascórbico), junto com minerais como o zinco (Zn), atuam como agentes protetores antioxidantes

Los radicales libres y el daño muscular producido por el ejercicio. Papel de los antioxidantes / Free radicals and muscular damage provoked by exercise. The role of antioxidants

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Papel de la revascularización coronaria y la aneurismectomía en las arritmias ventriculares asociadas a infartode miocardio crónico / Role of Coronary Artery Revascularization and Aneurysmectomy in Ventricular Arrhythmias in the Chronic Phase of Myocardial Infarction

Introducción y objetivos. La influencia de la revascularización coronaria en el control de las arritmias ventriculares, en pacientes con infarto de miocardio crónico, es incierta y el control de éstas es más evidente cuando se consigue resecar el circuito arritmogénico de un aneurisma. En este sentido, revisamos prospectivamente nuestra estrategia clínica en estos pacientes subsidiarios de revascularización coronaria y/o aneurismectomía con el objetivo de comprobar su influencia en la recurrencia de la arritmia. Pacientes y método. Estudio prospectivo de 17 pacientes consecutivos con infarto de miocardio crónico y arritmias ventriculares no relacionadas con isquemia aguda, que presentaban enfermedad coronaria y/o aneurisma ventricular subsidiario de tratamiento intervencionista. Se analiza la estrategia desarrollada y la recurrencia de las arritmias ventriculares a lo largo de un seguimiento de 33,64 meses de media. Resultados. Se consideraron 2 grupos de pacientes, según presentaran (grupo I) o no (grupo II) aneurisma de ventrículo izquierdo. De los 12 pacientes del grupo I, en siete se realizó endoaneurismorrafia y resección endocárdica (además, cuatro fueron revascularizados). Tres pacientes no fueron intervenidos por presentar un aneurisma no resecable y no ser subsidiario de revascularización. Dos pacientes sólo fueron revascularizados. Todos los pacientes del grupo II (5 pacientes sin aneurisma) fueron revascularizados. Los enfermos sometidos a aneurismectomía no tuvieron recurrencia de la arritmia, y ésta no se indujo en cinco de los 6 pacientes a los que se realizó estudio electrofisiológico postintervención. Los pacientes exclusivamente revascularizados presentaron una alta recurrencia arrítmica (57 por ciento) y su arritmia podía ser inducible tras la revascularización. Conclusiones. La aneurismectomía complementada con resección endocárdica constituyó, según nuestra experiencia, una eficaz herramienta para el control de las arritmias ventriculares asociadas a aneurisma de ventrículo izquierdo. La revascularización coronaria en pacientes con arritmias ventriculares e infarto de miocardio crónico no parece influir en la prevención de recurrencia arrítmica (AU)