The Idd2 Locus Confers Prominent Resistance to Autoimmune Diabetes.

Type 1 diabetes is an autoimmune disease characterized by pancreatic ß cell destruction. It is a complex genetic trait driven by >30 genetic loci with parallels between humans and mice. The NOD mouse spontaneously develops autoimmune diabetes and is widely used to identify insulin-dependent diabetes (Idd) genetic loci linked to diabetes susceptibility. Although many Idd loci have been extensively studied, the impact of the Idd2 locus on autoimmune diabetes susceptibility remains to be defined. To address this, we generated a NOD congenic mouse bearing B10 resistance alleles on chromosome 9 in a locus coinciding with part of the Idd2 locus and found that NOD.B10-Idd2 congenic mice are highly resistant to diabetes. Bone marrow chimera and adoptive transfer experiments showed that the B10 protective alleles provide resistance in an immune cell-intrinsic manner. Although no T cell-intrinsic differences between NOD and NOD.B10-Idd2 mice were observed, we found that the Idd2 resistance alleles limit the formation of spontaneous and induced germinal centers. Comparison of B cell and dendritic cell transcriptome profiles from NOD and NOD.B10-Idd2 mice reveal that resistance alleles at the Idd2 locus affect the expression of specific MHC molecules, a result confirmed by flow cytometry. Altogether, these data demonstrate that resistance alleles at the Idd2 locus impair germinal center formation and influence MHC expression, both of which likely contribute to reduced diabetes incidence.

Uncoupling of Natural Killer cell functional maturation and cytolytic function in NOD mice.

NK cells are innate immune cells that target infected and tumor cells. Mature NK (mNK) cells undergo functional maturation characterized by four distinct stages, during which they acquire their cytotoxic properties. mNK cells from non-obese diabetic (NOD) mice exhibit a defect in functional maturation and have impaired cytotoxic functions. Hence, we tested whether the impaired cytotoxic function observed in mNK cells from NOD mice can be explained by their defect in functional maturation. By comparing the function of mNK cells from B6, B6g7 and NOD mice, we show that the expression of granzyme B is severely impaired in mNK cells from NOD mice, agreeing with their inability to control tumor growth in vivo. The low level of granzyme B expression in mNK cells from NOD mice is found at all stages of functional maturation and is therefore independent of their functional maturation defect. Consequently, this study demonstrates that phenotypic functional maturation of mNK cells can be uncoupled from the acquisition of cytotoxic functions.

OCA-B does not act as a transcriptional coactivator in T cells.

Pou2af1 encodes for OCA-B, a coactivator of OCT-1/2 transcription factors, which plays a key role in B-cell maturation. The function of OCA-B has also been studied in T cells, where T cells from Pou2af1-/- mice have impaired functions, such as cytokine production and T follicular helper (Tfh) differentiation. Arguably, some of these T-cell phenotypes may result from impaired T-B interactions, secondary to the well-documented B-cell defects in Pou2af1-/- mice. Yet, Pou2af1 is actively transcribed in activated T cells, suggesting a T-cell-intrinsic role. To isolate the T-cell-intrinsic impact of Pou2af1, we generated Pou2af1fl/fl mice with specific genetic disruption of Pou2af1 either in all hematopoietic cells or exclusively in T cells. While we confirm that Pou2af1 is expressed in activated T cells, we surprisingly find that T-cell cytokine production is not impaired in Pou2af1-deficient T cells. Moreover, Pou2af1-sufficient and Pou2af1-deficient T cells have comparable transcriptome profiles, arguing against a T-cell-intrinsic role for Pou2af1. In line with these observations, we demonstrate that Tfh maturation is influenced by T-cell-extrinsic deletion of Pou2af1, as observed both in competitive bone marrow chimeras and in Pou2af1fl/fl mice with specific deletion in B cells. Overall, this study provides strong evidence that Pou2af1 does not act as a transcriptional coactivator in T cells, and conclusively demonstrates that loss of OCA-B in B cells indirectly impacts Tfh differentiation, clarifying the role of OCA-B in the immune system.

MHC-Independent Thymic Selection of CD4 and CD8 Coreceptor Negative αß T Cells.

It is becoming increasingly clear that unconventional T cell subsets, such as NKT, γδ T, mucosal-associated invariant T, and CD8αα T cells, each play distinct roles in the immune response. Subsets of these cell types can lack both CD4 and CD8 coreceptor expression. Beyond these known subsets, we identify CD4-CD8-TCRαß+, double-negative (DN) T cells, in mouse secondary lymphoid organs. DN T cells are a unique unconventional thymic-derived T cell subset. In contrast to CD5high DN thymocytes that preferentially yield TCRαß+ CD8αα intestinal lymphocytes, we find that mature CD5low DN thymocytes are precursors to peripheral DN T cells. Using reporter mouse strains, we show that DN T cells transit through the immature CD4+CD8+ (double-positive) thymocyte stage. Moreover, we provide evidence that DN T cells can differentiate in MHC-deficient mice. Our study demonstrates that MHC-independent thymic selection can yield DN T cells that are distinct from NKT, γδ T, mucosal-associated invariant T, and CD8αα T cells.

Second- and Third-Trimester Medical Abortion Providers and Services in 2019: Results From the Canadian Abortion Provider Survey.

OBJECTIVES: Mifepristone became available in Canada in 2017. Updated national guidelines recommend its off-label use for second/third-trimester medical abortion (STMA/TTMA) by labour induction. The objective of this study was to explore STMA/TTMA provision in Canada and the role of mifepristone. METHODS: We conducted a national, cross-sectional, web-based, self-administered, anonymized survey, available in English and French. The survey was distributed through health professional organizations and recruited physicians who provided abortion care in 2019. We used a modified Dillman technique to maximize participation. The survey included sections on workforce and clinical care, including mifepristone use. We used R statistical software to produce descriptive statistics. RESULTS: Four hundred sixty-five clinicians responded to the survey, of whom 112 reported providing STMA and 63, TTMA, for a total of 115 respondents providing at least 1 of the 2 services. Two-thirds of respondents were general obstetrician-gynaecologists or family physicians and the remainder were maternal-fetal medicine subspecialists. The majority (64.7%) provided STMA/TTMA in an academic hospital, and 59.4% performed fewer than 5 STMAs (maximum 50) and 76.1%, fewer than 5 TTMA (maximum 15) in 2019. Fifty-nine percent of respondents reported having used mifepristone/misoprostol for STMA. Among mifepristone users, 48.6% used it for TTMA. Most required an indication beyond patient request to provide STMA/TTMA (82.1%/95.5%). CONCLUSIONS: STMA/TTMA care is provided by multiple (sub-) specialties, and mifepristone has not yet been universally implemented. Our results will inform knowledge translation activities aimed at facilitating collaboration between STMA/TTMA providers and health policy and service delivery leaders and will further increase mifepristone use for STMA/TTMA in Canada.

Evidence of genetic epistasis in autoimmune diabetes susceptibility revealed by mouse congenic sublines.

Susceptibility to autoimmune diabetes is a complex genetic trait. Linkage analyses exploiting the NOD mouse, which spontaneously develops autoimmune diabetes, have proved to be a useful tool for the characterization of some of these traits. In a linkage analysis using 3A9 TCR transgenic mice on both B10.BR and NOD.H2k backgrounds, we previously determined that both the Idd2 and Idd13 loci were linked to the proportion of immunoregulatory CD4-CD8- double negative (DN) T cells. In addition to Idd2 and Idd13, five other loci showed weak linkage to the proportion of DN T cells. Of interest, in an interim analysis, a locus on chromosome 12 is linked to DN T cell proportion in both the spleen and the lymph nodes. To determine the impact of this locus on DN T cells, we generated two congenic sublines, which we named Chr12P and Chr12D for proximal and distal, respectively. While 3A9 TCR:insHEL NOD.H2k-Chr12D mice were protected from diabetes, 3A9 TCR:insHEL NOD.H2k-Chr12P showed an increase in diabetes incidence. Yet, the proportion of DN T cells was similar to the parental 3A9 TCR NOD.H2k strain for both of these congenic sublines. A genome-wide two dimensional LOD score analysis reveals genetic epistasis between chromosome 12 and the Idd13 locus. Altogether, this study identified further complex genetic interactions in defining the proportion of DN T cells, along with evidence of genetic epistasis within a locus on chromosome 12 influencing autoimmune susceptibility.

Induced and spontaneous colitis mouse models reveal complex interactions between IL-10 and IL-12/IL-23 pathways.

Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are the two major forms of inflammatory bowel disease (IBD). These idiopathic and chronic diseases result from inflammation of the gastrointestinal tract and are mainly mediated by the immune system. Genome wide association studies link genes of the IL-12 and IL-23 biology to both CD and UC susceptibility. IL-12 and IL-23 cytokines share a functional subunit, p40, and their respective receptors also share a functional subunit, IL-12Rß1. However, clinical trials targeting p40, and thus inhibiting both IL-12 and IL-23 pathways, provided mitigated effects on IBD, suggesting context dependent effects for each cytokine. In addition to IL-12 and IL-23, genetic deficiencies in IL-10 also result in severe IBD pathology. We generated various mouse models to determine how IL-12 or IL-23 interacts with IL-10 in IBD pathology. Whereas defects in both IL-10 and IL-12R do not impact the severity of the Dextran Sulfate Sodium (DSS)-induced colitis, combined deficiencies in both IL-10 and IL-23R aggravate the disease. In contrast to DSS-induced colitis, defects in IL-12R and IL-23R both protect from the spontaneous colitis observed in IL10-/- mice. Together, these studies exemplify the complexity of genetic and environmental interactions for identifying biological pathways predictive of pathological inflammatory processes.

Genetic interaction between two insulin-dependent diabetes susceptibility loci, Idd2 and Idd13, in determining immunoregulatory DN T cell proportion.

Several immune regulatory cell types participate in the protection against autoimmune diseases such as autoimmune diabetes. Of these immunoregulatory cells, we and others have shown that peripheral CD4-CD8- double negative (DN) T cells can induce antigen-specific immune tolerance. Particularly, we have described that diabetes-prone mice exhibit a lower number of peripheral DN T cells compared to diabetes-resistant mice. Identifying the molecular pathways that influence the size of the DN T cell pool in peripheral lymphoid organs may thus be of interest for maintaining antigen-specific immune tolerance. Hence, through immunogenetic approaches, we found that two genetic loci linked to autoimmune diabetes susceptibility, namely Idd2 and Idd13, independently contribute to the partial restoration of DN T cell proportion in secondary lymphoid organs. We now extend these findings to show an interaction between the Idd2 and Idd13 loci in determining the number of DN T cells in secondary lymphoid organs. Using bioinformatics tools, we link potential biological pathways arising from interactions of genes encoded within the two loci. By focusing on cell cycle, we validate that both the Idd2 and Idd13 loci influence RAD51 expression as well as DN T cell progression through the cell cycle. Altogether, we find that genetic interactions between Idd2 and Idd13 loci modulate cell cycle progression, which contributes, at least in part, to defining the proportion of DN T cells in secondary lymphoid organs.

Endometrial Biopsy in an Outpatient Gynaecological Setting: Overinvestigation.

OBJECTIVE: We reviewed the indications for endometrial biopsy at the general gynaecology outpatient clinic of the Université de Montréal Hospital Center and measured their compliance with the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada and other international guidelines. METHODS: Three hundred and seventy-one files of patients who had an endometrial biopsy between January and October 2015 were reviewed. Indication for endometrial biopsy and pathology results were noted. Files were separated into four categories. RESULTS: In the postmenopausal bleeding category, all files complied with the SOGC. We found hyperplasia or neoplasia in 13% of patients. In the asymptomatic endometrial thickening category, 9% of the files did not show sufficient indication for biopsy. None of the patients presented hyperplasia or neoplasia. In the abnormal uterine bleeding (AUB) - under 41 years old category, there was no indication for biopsy in 23% of the files. We found hyperplasia or neoplasia in 13% of patients, but only in patients with an indication for biopsy. In patients with AUB - over 40, non-compliance with SOGC was 3%. But according to international guidelines, 42% of patients with AUB between 41 and 45 years old did not have an indication for biopsy and none showed hyperplasia or neoplasia. CONCLUSION: We demonstrated clinically significant overinvestigation in patients with AUB. Indications should be reviewed carefully before performing an endometrial biopsy in women under 41. In addition, the value of endometrial biopsies in patients between 41 and 45 years old with menorrhagia and no additional risk factor should be reevaluated.

Long-Term Metabolic Effects in French-Canadian Children and Adolescents Treated with Second-Generation Antipsychotics in Monotherapy or Polytherapy: A 24-Month Descriptive Retrospective Study.

OBJECTIVE: To compare weight and glucose changes of long-term second-generation antipsychotic (SGA) monotherapy versus polytherapy (switching or combining SGAs) in children and adolescents. METHODS: This is a 24-month retrospective study conducted between November 2005 and June 2013. From 147 antipsychotic-naive patients selected (mean age, 12.8 years; 95% confidence interval [CI], 9.8-15.9), 116 (78.9%) received SGA monotherapy and 31 (21.1%) SGA polytherapy for up to 24 months. Height, weight, and fasting glucose (FG) were measured at baseline and 1, 3, 6, 12, and 24 months. Linear mixed-model analysis was used to compare weight, body mass index z score (BMI z score), and glucose changes between the 2 SGA treatment groups, with the repeated factor being the time relative to baseline at 1, 3, 6, 12, and 24 months. RESULTS: Overall, after 24 months of SGA treatment, mean weight increased significantly by 12.8 kg (95% CI, 10.4-15.0), BMI z score by 0.44 (95% CI, 0.21-0.68), and FG levels by 0.29 mmol/L (95% CI, 0.11-0.47). Incidence of overweight/obesity was 22.6%, BMI z score increase over 0.5 was 9.4%, impaired fasting glucose was 9.4%, and type 2 diabetes mellitus was 3.1%. Regarding metabolic effects, no significant difference was found between the subjects taking a single SGA and those exposed to an SGA polytherapy. CONCLUSION: Our study confirms the significant increase of metabolic complications during 24 months of SGA treatment without excluding or confirming a difference between the 2 groups of treatment (mono vs. poly).

No. 329-Canadian Contraception Consensus Part 4 of 4 Chapter 9: Combined Hormonal Contraception.

OBJECTIVE: To provide guidelines for health care providers on the use of contraceptive methods to prevent pregnancy and on the promotion of healthy sexuality. OUTCOMES: Overall efficacy of cited contraceptive methods, assessing reduction in pregnancy rate, safety, and side effects; the effect of cited contraceptive methods on sexual health and general well-being; and the availability of cited contraceptive methods in Canada. EVIDENCE: Medline and the Cochrane Database were searched for articles in English on subjects related to contraception, sexuality, and sexual health from January 1994 to December 2015 in order to update the Canadian Contraception Consensus published February-April 2004. Relevant Canadian government publications and position papers from appropriate health and family planning organizations were also reviewed. VALUES: The quality of the evidence is rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care. Recommendations for practice are ranked according to the method described in this report. SUMMARY STATEMENTS: RECOMMENDATIONS.

No 329-Consensus canadien sur la contraception (4e partie de 4) : chapitre 9 ­ contraception hormonale combinée.

OBJECTIF: Mettre à la disposition des fournisseurs de soins des lignes directrices concernant le recours à des méthodes contraceptives pour prévenir la grossesse et la promotion d'une sexualité saine. ISSUES: Efficacité globale des méthodes contraceptives citées : évaluation de l'innocuité, des effets indésirables et de la baisse du taux de grossesse; effet des méthodes contraceptives citées sur la santé sexuelle et le bien-être général; disponibilité des méthodes contraceptives citées au Canada. RéSULTATS: Des recherches ont été effectuées dans MEDLINE et la base de données Cochrane afin d'en tirer les articles en anglais publiés entre janvier 1994 et décembre 2015 traitant de sujets liés à la contraception, à la sexualité et à la santé sexuelle, dans le but de mettre à jour le consensus canadien sur la contraception paru de février à avril 2004. Nous avons également passé en revue les publications pertinentes du gouvernement canadien, ainsi que les déclarations de principes issues d'organisations compétentes vouées à la santé et à la planification familiale. VALEURS: La qualité des résultats a été évaluée au moyen des critères décrits par le Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs. Les recommandations quant à la pratique sont classées en fonction de la méthode décrite dans le rapport du Groupe. DéCLARATIONS SOMMAIRES: RECOMMANDATIONS.

The mouse idd2 locus is linked to the proportion of immunoregulatory double-negative T cells, a trait associated with autoimmune diabetes resistance.

Autoimmune diseases result from a break in immune tolerance. Various mechanisms of peripheral tolerance can protect against autoimmunity, including immunoregulatory CD4(-)CD8(-) double-negative (DN) T cells. Indeed, we have previously shown that diabetes-prone mouse strains exhibit a low proportion of DN T cells relative to that of diabetes-resistant mice, and that a single autologous transfer of DN T cells can impede autoimmune diabetes development, at least in the 3A9 TCR transgenic setting. In this study, we aim to understand the genetic basis for the difference in DN T cell proportion between diabetes-resistant and diabetes-prone mice. We thus perform an unbiased linkage analysis in 3A9 TCR F2 (NOD.H2(k) × B10.BR) mice and reveal that a locus on chromosome 9, which coincides with Idd2, is linked to the proportion of DN T cells in the lymph nodes. We generate two NOD.H2(k).B10-Chr9 congenic mouse strains and validate the role of this genetic interval in defining the proportion of DN T cells. Moreover, we find that the increased proportion of DN T cells in lymphoid organs is associated with a decrease in both diabetes incidence and serum IgG Ab levels. Together, the data suggest that Idd2 is linked to DN T cell proportion and that a physiological increase in DN T cell number may be sufficient to confer resistance to autoimmune diabetes. Altogether, these findings could help identify new candidate genes for the development of therapeutic avenues aimed at modulating DN T cell number for the prevention of autoimmune diseases.

Canadian Contraception Consensus (Part 3 of 4): Chapter 7--Intrauterine Contraception.

OBJECTIVE: To provide guidelines for health care providers on the use of contraceptive methods to prevent pregnancy and on the promotion of healthy sexuality. OUTCOMES: Overall efficacy of cited contraceptive methods, assessing reduction in pregnancy rate, safety, ease of use, and side effects; the effect of cited contraceptive methods on sexual health and general well-being; and the relative cost and availability of cited contraceptive methods in Canada. EVIDENCE: Published literature was retrieved through searches of Medline and The Cochrane Database from January 1994 to January 2015 using appropriate controlled vocabulary (e.g., contraception, sexuality, sexual health) and key words (e.g., contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception). Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies published in English from January 1994 to January 2015. Searches were updated on a regular basis in incorporated in the guideline to June 2015. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. VALUES: The quality of the evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care (Table 1). CHAPTER 7: INTRAUTERINE CONTRACEPTION: SUMMARY STATEMENTS: 1. Intrauterine contraceptives are as effective as permanent contraception methods. (II-2) 2. The use of levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) 52 mg by patients taking tamoxifen is not associated with recurrence of breast cancer. (I) 3. Intrauterine contraceptives have a number of noncontraceptive benefits. The levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) 52 mg significantly decreases menstrual blood loss (I) and dysmenorrhea. (II-2) Both the copper intrauterine device and the LNG-IUS significantly decrease the risk of endometrial cancer. (II-2) 4. The risk of uterine perforation decreases with inserter experience but is higher in postpartum and breastfeeding women. (II-2) 5. The risk of pelvic inflammatory disease (PID) is increased slightly in the first month after intrauterine contraceptive (IUC) insertion, but the absolute risk is low. Exposure to sexually transmitted infections and not the IUC itself is responsible for PID occurring after the first month of use. (II-2) 6. Nulliparity is not associated with an increased risk of intrauterine contraceptive expulsion. (II-2) 7. Ectopic pregnancy with an intrauterine contraceptive (IUC) is rare, but when a pregnancy occurs with an IUC in situ, it is an ectopic pregnancy in 15% to 50% of the cases. (II-2) 8. In women who conceive with an intrauterine contraceptive (IUC) in place, early IUC removal improves outcomes but does not entirely eliminate risks. (II-2) 9. Intrauterine contraceptives do not increase the risk of infertility. (II-2) 10. Immediate insertion of an intrauterine contraceptive (10 minutes postplacental to 48 hours) postpartum or post-Caesarean section is associated with a higher continuation rate compared with insertion at 6 weeks postpartum. (I) 11. Immediate insertion of an intrauterine contraceptive (IUC; 10 minutes postplacental to 48 hours) postpartum or post-Caesarean section is associated with a higher risk of expulsion. (I) The benefit of inserting an IUC immediately postpartum or post-Caesarean section outweighs the disadvantages of increased risk of perforation and expulsion. (II-C) 12. Insertion of an intrauterine contraceptive in breastfeeding women is associated with a higher risk of uterine perforation in the first postpartum year. (II-2) 13. Immediate insertion of an intrauterine contraceptive (IUC) post-abortion significantly reduces the risk of repeat abortion (II-2) and increases IUC continuation rates at 6 months. (I) 14. Antibiotic prophylaxis for intrauterine contraceptive insertion does not significantly reduce postinsertion pelvic infection. (I) RECOMMENDATIONS: 1. Health care professionals should be careful not to restrict access to intrauterine contraceptives (IUC) owing to theoretical or unproven risks. (III-A) Health care professionals should offer IUCs as a first-line method of contraception to both nulliparous and multiparous women. (II-2A) 2. In women seeking intrauterine contraception (IUC) and presenting with heavy menstrual bleeding and/or dysmenorrhea, health care professionals should consider the use of the levonorgestrel intrauterine system 52 mg over other IUCs. (I-A) 3. Patients with breast cancer taking tamoxifen may consider a levonorgestrel-releasing intrauterine system 52 mg after consultation with their oncologist. (I-A) 4. Women requesting a levonorgestrel-releasing intrauterine system or a copper-intrauterine device should be counseled regarding changes in bleeding patterns, sexually transmitted infection risk, and duration of use. (III-A) 5. A health care professional should be reasonably certain that the woman is not pregnant prior to inserting an intrauterine contraceptive at any time during the menstrual cycle. (III-A) 6. Health care providers should consider inserting an intrauterine contraceptive immediately after an induced abortion rather than waiting for an interval insertion. (I-B) 7. In women who conceive with an intrauterine contraceptive (IUC) in place, the diagnosis of ectopic pregnancy should be excluded as arly as possible. (II-2A) Once an ectopic pregnancy has been excluded, the IUC should be removed without an invasive procedure. The IUC may be removed at the time of a surgical termination. (II-2B) 8. In the case of pelvic inflammatory disease, it is not necessary to remove the intrauterine contraceptive unless there is no clinical improvement after 48 to 72 hours of appropriate antibiotic treatment. (II-2B) 9. Routine antibiotic prophylaxis for intrauterine contraceptive (IUC) insertion is not indicated. (I-B) Health care providers should perform sexually transmitted infection (STI) testing in women at high risk of STI at the time of IUC insertion. If the test is positive for chlamydia and/or gonorrhea, the woman should be appropriately treated postinsertion and the IUC can remain in situ. (II-2B) 10. Unscheduled bleeding in intrauterine contraception users, when persistent or associated with pelvic pain, should be investigated to rule out infection, pregnancy, gynecological pathology, expulsion or malposition. (III-A)

Canadian Contraception Consensus (Part 3 of 4): Chapter 8 - Progestin-Only Contraception.

OBJECTIVE: To provide guidelines for health care providers on the use of contraceptive methods to prevent pregnancy and on the promotion of healthy sexuality. OUTCOMES: Overall efficacy of cited contraceptive methods, assessing reduction in pregnancy rate, safety, ease of use, and side effects; the effect of cited contraceptive methods on sexual health and general well-being; and the relative cost and availability of cited contraceptive methods in Canada. EVIDENCE: Published literature was retrieved through searches of Medline and The Cochrane Database from January 1994 to January 2015 using appropriate controlled vocabulary (e.g., contraception, sexuality, sexual health) and key words (e.g., contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception). Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies published in English from January 1994 to January 2015. Searches were updated on a regular basis in incorporated in the guideline to June 2015. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. VALUES: The quality of the evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care (Table 1). CHAPTER 8: PROGESTIN-ONLY CONTRACEPTION: Summary Statements Recommendations.

Consensus canadien sur la contraception (3(e) partie de 4) : chapitre 8 - contraception à progestatif seul.

OBJECTIF: Fournir des lignes directrices aux fournisseurs de soins quant à l'utilisation de modes de contraception pour la prévention de la grossesse et quant à la promotion d'une sexualité saine. ISSUES: Orientation des praticiens canadiens en ce qui concerne l'efficacité globale, le mécanisme d'action, les indications, les contre-indications, les avantages n'étant pas liés à la contraception, les effets indésirables, les risques et le protocole de mise en œuvre des modes de contraception abordés; planification familiale dans le contexte de la santé sexuelle et du bien-être général; méthodes de counseling en matière de contraception; et accessibilité et disponibilité des modes de contraception abordés au Canada. RéSULTATS: La littérature publiée a été récupérée par l'intermédiaire de recherches menées dans MEDLINE et The Cochrane Library entre janvier 1994 et janvier 2015 au moyen d'un vocabulaire contrôlé (p. ex. contraception, sexuality, sexual health) et de mots clés (p. ex. contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception) appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux études observationnelles et aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs publiés en anglais entre janvier 1994 et janvier 2015. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu'en juin 2015. La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l'intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d'organismes s'intéressant à l'évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d'essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. VALEURS: La qualité des résultats a été évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau 1). CHAPITRE 8 : CONTRACEPTION à PROGESTATIF SEUL: Déclarations sommaires Recommandations.

Autoimmunity and antibody affinity maturation are modulated by genetic variants on mouse chromosome 12.

Autoimmune diseases result from a break in immune tolerance leading to an attack on self-antigens. Autoantibody levels serve as a predictive tool for the early diagnosis of many autoimmune diseases, including type 1 diabetes. We find that a genetic locus on mouse chromosome 12 influences the affinity maturation of antibodies as well as autoantibody production. Thus, we generated a NOD.H2(k) congenic strain bearing B10 alleles at the locus comprised within the D12Mit184 and D12Mit12 markers, which we named NOD.H2(k)-Chr12. We determined the biological relevance of the Chr12 locus on the autoimmune process using an antigen-specific TCR transgenic autoimmune mouse model. Specifically, the 3A9 TCR transgene, which recognizes a peptide from hen egg lysozyme (HEL) in the context of I-A(k), and the HEL transgene, which is expressed under the rat-insulin promoter (iHEL), were bred into the NOD.H2(k)-Chr12 congenic strain. In the resulting 3A9 TCR:iHEL NOD.H2(k)-Chr12 mice, we observed a significant decrease in diabetes incidence as well as a decrease in both the quantity and affinity of HEL-specific IgG autoantibodies relative to 3A9 TCR:iHEL NOD.H2(k) mice. Notably, the decrease in autoantibodies due to the Chr12 locus was not restricted to the TCR transgenic model, as it was also observed in the non-transgenic NOD.H2(k) setting. Of importance, antibody affinity maturation upon immunization and re-challenge was also impeded in NOD.H2(k)-Chr12 congenic mice relative to NOD.H2(k) mice. Together, these results demonstrate that a genetic variant(s) present within the Chr12 locus plays a global role in modulating antibody affinity maturation.

Canadian Contraception Consensus (Part 1 of 4).

OBJECTIVE: To provide guidelines for health care providers on the use of contraceptive methods to prevent pregnancy and on the promotion of healthy sexuality. OUTCOMES: Guidance for Canadian practitioners on overall effectiveness, mechanism of action, indications, contraindications, non-contraceptive benefits, side effects and risks, and initiation of cited contraceptive methods; family planning in the context of sexual health and general well-being; contraceptive counselling methods; and access to, and availability of, cited contraceptive methods in Canada. EVIDENCE: Published literature was retrieved through searches of Medline and The Cochrane Database from January 1994 to January 2015 using appropriate controlled vocabulary (e.g., contraception, sexuality, sexual health) and key words (e.g., contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception). Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies published in English from January 1994 to January 2015. Searches were updated on a regular basis and incorporated in the guideline to June 2015. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. VALUES: The quality of the evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care (Table). Chapter 1: Contraception in Canada Summary Statements 1. Canadian women spend a significant portion of their lives at risk of an unintended pregnancy. (II-2) 2. Effective contraceptive methods are underutilized in Canada, particularly among vulnerable populations. (II-2) 3. Long-acting reversible contraceptive methods, including contraceptive implants and intrauterine contraception (copper-releasing and levonorgestrel-releasing devices/systems), are the most effective reversible contraceptive methods and have the highest continuation rates. (II-1) 4. Canada currently does not collect reliable data to determine the use of contraceptive methods, abortion rates, and the prevalence of unintended pregnancy among reproductive-age women. (II-2) 5. A universal subsidy for contraceptive methods as provided by many of Canada's peer nations and a few Canadian provinces may produce health system cost-savings. (II-2) 6. Health Canada approval processes for contraceptives have been less efficient than those of other drug approval agencies and Health Canada processes for other classes of pharmaceuticals. (II-2) 7. It is feasible and safe for contraceptives and family planning services to be provided by appropriately trained allied health professionals such as midwives, registered nurses, nurse practitioners, and pharmacists. (II-2) Recommendations 1. Contraceptive counselling should include a discussion of typical use failure rates and the importance of using the contraceptive method consistently and correctly in order to avoid pregnancy. (II-2A) 2. Women seeking contraception should be counselled on the wide range of effective methods of contraception available, including long-acting reversible contraceptive methods (LARCs). LARCs are the most effective methods of reversible contraception, have high continuation rates, and should be considered when presenting contraceptive options to any woman of reproductive age. (II-2A) 3. Family planning counselling should include counselling on the decline of fertility associated with increasing female age. (III-A) 4. Health policy supporting a universal contraception subsidy and strategies to promote the uptake of highly effective methods as cost-saving measures that improve health and health equity should be considered by Canadian health decision makers. (III-B) 5. Canadian health jurisdictions should consider expanding the scope of practice of other trained professionals such as nurses, nurse practitioners, midwives, and pharmacists and promoting task-sharing in family planning. (II-2B) 6. The Canadian Community Health Survey should include adequate reproductive health indicators in order for health care providers and policy makers to make appropriate decisions regarding reproductive health policies and services in Canada. (III-B) 7. Health Canada processes and policies should be reviewed to ensure a wide range of modern contraceptive methods are available to Canadian women. (III-B) Chapter 2: Contraceptive Care and Access Summary Statements 8. Although there are many contraceptive options in Canada, only a narrow range of contraceptive methods are commonly used by those of reproductive age. (II-3) 9. Condom use decreases with longer relationship tenure and when the sexual partner is considered to be the main partner, likely due to a lower perceived risk of sexually transmitted infection in that relationship. Condom use may also decrease markedly as an unintended consequence when an effective non-barrier method, such as hormonal contraception or intrauterine contraception, is initiated. (II-3) 10. Family planning counselling provides a natural segue into screening for concerns about sexual function or intimate partner violence. (III) 11. Well-informed and well-motivated individuals who have developed skills to practise safer sex behaviours are more likely to use contraceptive and safer sex methods effectively and consistently. (II-2) Recommendations 8. Comprehensive family planning services, including abortion services, should be accessible to all Canadians regardless of geographic location. These services should be confidential, non-judgemental, and respectful of individuals' privacy and cultural contexts. (III-A) 9. A contraceptive visit should include history taking, screening for contraindications, dispensing or prescribing a method of contraception, and exploring contraceptive choice and adherence in the broader context of the individual's sexual behaviour, reproductive health risk, social circumstances, and relevant belief systems. (III-B) 10. Health care providers should provide practical information on the wide range of contraceptive options and their potential non-contraceptive benefits and assist women and their partners in determining the best user-method fit. (III-B) 11. Health care providers should assist women and men in developing the skills necessary to negotiate the use of contraception and the correct and consistent use of a chosen method. (III-B) 12. Contraceptive care should include discussion and management of the risk of sexually transmitted infection, including appropriate recommendations for condom use and dual protection, STI screening, post-exposure prophylaxis, and Hepatitis B and human papillomavirus vaccination. (III-B) 13. Health care providers should emphasize the use of condoms not only for protection against sexually transmitted infection, but also as a back-up method when adherence to a hormonal contraceptive may be suboptimal. (I-A) 14. Health care providers should be aware of current media controversies in reproductive health and acquire relevant evidence-based information that can be briefly and directly communicated to their patients. (III-B) 15. Referral resources for intimate partner violence, sexually transmitted infections, sexual dysfunction, induced abortion services, and child protection services should be available to help clinicians provide contraceptive care in the broader context of women's health. (III-B) Chapter 3: Emergency Contraception Summary Statements 12. The copper intrauterine device is the most effective method of emergency contraception. (II-2) 13. A copper intrauterine device can be used for emergency contraception up to 7 days after unprotected intercourse provided that pregnancy has been ruled out and there are no other contraindications to its insertion. (II-2) 14. Levonorgestrel emergency contraception is effective up to 5 days (120 hours) after intercourse; its effectiveness decreases as the time between unprotected intercourse and ingestion increases. (II-2) 15. Ulipristal acetate for emergency contraception is more effective than levonorgestrel emergency contraception up to 5 days after unprotected intercourse. This difference in effectiveness is more pronounced as the time from unprotected intercourse increases, especially after 72 hours. (I) 16. Hormonal emergency contraception (levonorgestrel emergency contraception and ulipristal acetate for emergency contraception) is not effective if taken on the day of ovulation or after ovulation. (II-2) 17. Levonorgestrel emergency contraception may be less effective in women with a body mass index > 25 kg/m2 and ulipristal acetate for emergency contraception may be less effective in women with a body mass index > 35 kg/m2. However, hormonal emergency contraception may still retain some effectiveness regardless of a woman's body weight or body mass index. (II-2) 18. Hormonal emergency contraception is associated with higher failure rates when women continue to have subsequent unprotected intercourse. (II-2) 19. Hormonal contraception can be initiated the day of or the day following the use of levonorgestrel emergency contraception, with back-up contraception used for the first 7 days. (III) 20. Hormonal contraception can be initiated 5 days following the use of ulipristal acetate for emergency contraception, with back-up contraception used for the first 14 days. (III) Recommendations 16. All emergency contraception should be initiated as soon as possible after unprotected intercourse. (II-2A) 17. Women should be informed that the copper intrauterine device (IUD) is the most effective method of emergency contraception and can be used by any woman with no contraindications to IUD use. (II-3A) 18.

Objectif : Fournir des lignes directrices aux fournisseurs de soins quant à l'utilisation de modes de contraception pour la prévention de la grossesse et quant à la promotion d'une sexualité saine. Issues : Orientation des praticiens canadiens en ce qui concerne l'efficacité globale, le mécanisme d'action, les indications, les contre-indications, les avantages n'étant pas liés à la contraception, les effets indésirables, les risques et le protocole de mise en œuvre des modes de contraception abordés; planification familiale dans le contexte de la santé sexuelle et du bien-être général; méthodes de counseling en matière de contraception; et accessibilité et disponibilité des modes de contraception abordés au Canada. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l'intermédiaire de recherches menées dans MEDLINE et The Cochrane Library entre janvier 1994 et janvier 2015 au moyen d'un vocabulaire contrôlé (p. ex. contraception, sexuality, sexual health) et de mots clés (p. ex. contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception) appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux études observationnelles et aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs publiés en anglais entre janvier 1994 et janvier 2015. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu'en juin 2015. La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l'intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d'organismes s'intéressant à l'évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d'essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats a été évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau). Chapitre 1 : Contraception au Canada Déclarations sommaires 1. Les Canadiennes sont exposées à des risques de grossesse non planifiée pendant une partie considérable de leur vie. (II-2) 2. Les modes efficaces de contraception sont sous-utilisés au Canada, particulièrement au sein des populations vulnérables. (II-2) 3. Les modes de contraception réversible à action prolongée, dont les implants contraceptifs et la contraception intra-utérine (dispositifs / systèmes à libération de cuivre ou de lévonorgestrel), sont les modes de contraception réversible les plus efficaces; de plus, ils comptent les taux les plus élevés de poursuite du traitement. (II-1) 4. Au Canada à l'heure actuelle, nous ne recueillons pas de données fiables qui permettraient d'établir le taux d'utilisation des modes de contraception, le taux d'avortement et la prévalence des grossesses non planifiées chez les femmes en âge de procréer. (II-2) 5. L'octroi d'une subvention universelle destinée aux modes de contraception, à l'instar de bon nombre d'autres pays et de quelques provinces canadiennes, pourrait générer des économies pour le système de santé. (II-2) 6. Dans le cas des contraceptifs, les processus d'homologation de Santé Canada ont été moins efficaces que ceux d'autres organismes d'homologation, en plus d'être moins efficaces que les processus qu'elle a elle-même mis en vigueur en ce qui concerne d'autres catégories de produits pharmaceutiques. (II-2) 7. L'offre de contraceptifs et de services de planification familiale par des professionnels paramédicaux (tels que les sages-femmes, les infirmières autorisées, les infirmières praticiennes et les pharmaciens) ayant bénéficié d'une formation adéquate est faisable et sûre. (II-2) Recommandations 1. Les services de counseling traitant de la contraception devraient comprendre une discussion au sujet des taux d'échec liés à l'utilisation typique et de l'importance d'utiliser régulièrement et correctement le mode de contraception choisi, de façon à éviter la grossesse. (II-2A) 2. Les services de counseling offerts aux femmes qui cherchent à se prévaloir d'un mode de contraception devraient porter sur la vaste gamme des modes efficaces disponibles, y compris sur les modes de contraception réversible à action prolongée. Ces derniers sont les modes les plus efficaces de contraception réversible, comptent des taux élevés de poursuite du traitement et devraient être pris en considération, pour toutes les femmes en âge de procréer, au moment d'aborder avec celles-ci les options de contraception qui s'offrent à elles. (II-2A) 3. Les services de counseling en matière de planification familiale devraient aborder la question du déclin de la fertilité qui est associé au vieillissement chez la femme. (III-A) 4. Les décideurs canadiens du domaine de la santé devraient envisager la mise en œuvre de politiques de santé soutenant l'offre universelle d'une subvention à la contraception et de stratégies visant à promouvoir l'adoption de modes de contraception grandement efficaces, et ce, à titre de mesures de réduction des coûts permettant l'amélioration de la santé et de l'équité en matière de santé. (III-B) 5. Les territoires de compétence canadiens en matière de santé devraient envisager d'élargir le champ de pratique d'autres professionnels formés (comme les infirmières, les infirmières praticiennes, les sages-femmes et les pharmaciens) et de promouvoir le partage des tâches en planification familiale. (II-2B) 6. L'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes devrait englober des indicateurs adéquats en matière de santé génésique, de façon à pouvoir permettre aux fournisseurs de soins de santé et aux décideurs de prendre des décisions opportunes à l'égard des politiques et des services de santé génésique au Canada. (III-B) 7. Les processus et les politiques de Santé Canada devraient être passés en revue pour que l'on puisse s'assurer qu'ils ne nuisent pas indûment à l'offre d'une vaste gamme de modes de contraception modernes aux Canadiennes. (III-B) Chapitre 2 : Soins en matière de contraception et accès à la contraception Déclarations sommaires 8. Bien que le Canada compte de nombreuses options en matière de contraception, les modes de contraception couramment utilisés par les femmes en âge de procréer sont issus d'une gamme restreinte. (II-3) 9. L'utilisation du condom diminue au fur et à mesure que se poursuit une relation et lorsque le partenaire sexuel est considéré comme étant le partenaire principal, probablement en raison d'une baisse du risque perçu d'infections transmissibles sexuellement au sein de la relation en question. L'utilisation du condom pourrait, de façon fortuite, également connaître une baisse marquée à la suite de la mise en œuvre d'un mode de contraception efficace ne faisant pas partie des méthodes de barrière (comme la contraception hormonale ou intra-utérine). (II-3) 10. Le counseling en matière de planification familiale peut naturellement mener au dépistage de la violence conjugale et des problèmes liés à la fonction sexuelle. (III) 11. Les personnes bien renseignées et bien motivées qui ont acquis les compétences nécessaires à la pratique de comportements sexuels à risques réduits sont plus susceptibles d'utiliser des modes de contraception et des pratiques sexuelles à risques réduits de façon efficace et systématique. (II-2) Recommandations 8. Des services exhaustifs de planification familiale (y compris des services d'avortement) devraient être offerts à tous les Canadiens, peu importe leur emplacement géographique. Ces services devraient être confidentiels et assurer le respect de la vie privée et des contextes culturels des personnes qui les utilisent. (III-A) 9. Les consultations en matière de contraception devraient comprendre une anamnèse, un dépistage des contre-indications, l'offre ou la prescription d'un mode de contraception, ainsi que l'exploration des choix en matière de contraception et des facteurs associés à l'observance dans le cadre élargi du comportement sexuel, des risques liés à la santé génésique, du contexte social et des croyances de la femme en question. (III-B) 10. Les fournisseurs de soins devraient offrir des renseignements pratiques sur la vaste gamme des options en matière de contraception et sur leurs avantages potentiels n'étant pas liés à la contraception, en plus d'aider les femmes et leurs partenaires à choisir le mode de contraception étant le mieux adapté à leurs besoins. (III-B) 11. Les fournisseurs de soins devraient aider les femmes et les hommes à acquérir les compétences nécessaires à la négociation du recours à la contraception, ainsi qu'à l'utilisation correcte et systématique du moyen de contraception choisi. (III-B) 12. Les soins en matière de contraception devraient aborder les risques de contracter des infections transmissibles sexuellement et en assurer la prise en charge; ils devraient, à ce chapitre, être fondés sur la formulation de recommandations appropriées en ce qui concerne l'utilisation de condoms et d'une protection double, le dépistage des infections transmissibles sexuellement, la prophylaxie post-exposition et la vaccination contre l'hépatite B et le virus du papillome humain. (III-B) 13. Les fournisseurs de soins devraient souligner que l'utilisation de condoms n'a pas seulement pour but de conférer une protection contre les infections transmissibles sexuellement, mais qu'elle agit également à titre de méthode d'appoint lorsque l'observance envers un contraceptif hormonal pourrait être sous-optimale. (I-A) 14. Les fournisseurs de soins devraient se tenir au fait des controverses médiatiques qui font rage dans le domaine de la santé génésique et obtenir les données factuelles pertinentes qui pourront être communiquées (de façon brève et directe) à leurs patientes. (III-B) 15. Des ressources spécialisées en ce qui concerne la violence conjugale, les infections transmissibles sexuellement, le dysfonctionnement sexuel, lesservices d'avortement provoqué et les services de protection de l'enfance devraient être disponibles pour aider les cliniciens à offrir des soins en matière de contraception dans le contexte élargi de la santé des femmes. (III-B) Chapitre 3 : Contraception d'urgence Déclarations sommaires 12. Le dispositif intra-utérin au cuivre constitue la méthode de contraception d'urgence la plus efficace. (II-2) 13. Un dispositif intra-utérin au cuivre peut être utilisé à des fins de contraception d'urgence jusqu'à sept jours à la suite d'une relation sexuelle non protégée, pour autant que la présence d'une grossesse ait été écartée et qu'il n'existe aucune autre contre-indication à son insertion. (II-2) 14. La contraception d'urgence au lévonorgestrel est efficace jusqu'à cinq jours (120 heures) à la suite d'une relation sexuelle non protégée; son efficacité diminue au fur et à mesure que s'allonge le délai entre la relation sexuelle non protégée et son administration. (II-2) 15. La contraception d'urgence à l'acétate d'ulipristal est plus efficace que celle qui fait appel au lévonorgestrel, et ce, jusqu'à cinq jours à la suite d'une relation sexuelle non protégée. Cette différence en matière d'efficacité devient plus prononcée au fur et à mesure que s'allonge le délai entre la relation sexuelle non protégée et l'administration, particulièrement après 72 heures. (I) 16. La contraception d'urgence hormonale (au lévonorgestrel ou à l'acétate d'ulipristal) n'est pas efficace lorsqu'elle est administrée le jour de l'ovulation ou par la suite. (II-2) 17. La contraception d'urgence au lévonorgestrel pourrait être moins efficace chez les femmes dont l'indice de masse corporelle est supérieur à 25 kg/m2, tandis que la contraception d'urgence à l'acétate d'ulipristal pourrait être moins efficace chez les femmes dont l'indice de masse corporelle est de 35 kg/m2 ou plus. Quoi qu'il en soit, la contraception d'urgence hormonale pourrait tout de même conserver une certaine efficacité, peu importe le poids ou l'indice de masse corporelle de la femme qui en fait la demande. (II-2) 18. La contraception d'urgence hormonale est associée à des taux d'échec plus élevés lorsque les femmes qui l'utilisent continuent par la suite à connaître des relations sexuelles non protégées. (II-2) 19. Une contraception hormonale peut être entamée le jour de l'utilisation d'une contraception d'urgence au lévonorgestrel, ou le jour suivant celle-ci, en s'assurant de mettre en œuvre une contraception d'appoint pendant les sept premiers jours. (III) 20. Une contraception hormonale peut être entamée cinq jours à la suite de l'utilisation d'une contraception d'urgence à l'acétate d'ulipristal, en s'assurant de mettre en œuvre une contraception d'appoint pendant les quatorze premiers jours. (III) Recommandations 16. La contraception d'urgence, toutes méthodes confondues, devrait être mise en œuvre dès que possible à la suite d'une relation sexuelle non protégée. (II-2A) 17. Les femmes devraient être avisées que le dispositif intra-utérin au cuivre constitue la méthode de contraception d'urgence la plus efficace et que ce dispositif peut être utilisé par toute femme qui ne présente pas de contre-indications à son utilisation. (II-3A) 18. Les fournisseurs de soins ne devraient pas déconseiller l'utilisation de la contraception d'urgence hormonale en fonction de l'indice de masse corporelle de la femme qui en fait la demande. L'utilisation d'un dispositif intra-utérin au cuivre à des fins de contraception d'urgence devrait être recommandée pour les femmes présentant un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2 qui sollicitent une contraception d'urgence. En présence de conditions favorables en matière d'accessibilité et de coût, la contraception d'urgence faisant appel à l'acétate d'ulipristal devrait constituer l'option de première intention à offrir aux femmes présentant un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus qui préfèrent avoir recours à une contraception d'urgence hormonale. (II-2B) 19. Les fournisseurs de soins devraient discuter d'un plan visant la mise en œuvre d'une contraception continue avec les femmes qui en viennent à utiliser des pilules de contraception d'urgence; ils devraient également offrir des modes adéquats de contraception continue à ces femmes, lorsque celles-ci s'y montrent intéressées. La contraception hormonale devrait être entamée dans les 24 heures suivant l'administration d'une contraception d'urgence faisant appel au lévonorgestrel; de plus, une contraception d'appoint (ou l'abstinence) devrait être mise en œuvre pendant les sept premiers jours suivant le début de l'utilisation d'une contraception hormonale. (III-B) Dans le cas de la contraception d'urgence faisant appel à l'acétate d'ulipristal, la contraception hormonale devrait être entamée cinq jours après l'administration de la contraception d'urgence. Une contraception d'appoint (ou l'abstinence) doit être mise en œuvre pendant les cinq premiers jours suivant l'administration d'une contraception d'urgence faisant appel à l'acétate d'ulipristal, puis pendant les 14 premiers jours suivant le début de l'utilisation d'une contraception hormonale. (III-B) 20. L'acétate d'ulipristal et le lévonorgestrel ne devraient pas être utilisés de façon concomitante à des fins de contraception d'urgence. (III-B) 21. Un test de grossesse devrait être mené en l'absence de menstruations dans les 21 jours suivant l'utilisation de pilules ou l'insertion d'un dispositif intra-utérin au cuivre à des fins de contraception d'urgence. (III-A) 22. Des services de santé devraient être élaborés pour permettre aux Canadiennes d'obtenir un accès en temps opportun à toutes les méthodes efficaces de contraception d'urgence. (III-B).

Canadian Contraception Consensus (Part 2 of 4).

OBJECTIVE: To provide guidelines for health care providers on the use of contraceptive methods to prevent pregnancy and on the promotion of healthy sexuality. OUTCOMES: Guidance for Canadian practitioners on overall effectiveness, mechanism of action, indications, contraindications, non-contraceptive benefits, side effects and risks, and initiation of cited contraceptive methods; family planning in the context of sexual health and general well-being; contraceptive counselling methods; and access to, and availability of, cited contraceptive methods in Canada. EVIDENCE: Published literature was retrieved through searches of Medline and The Cochrane Database from January 1994 to January 2015 using appropriate controlled vocabulary (e.g., contraception, sexuality, sexual health) and key words (e.g., contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception). Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies published in English from January 1994 to January 2015. Searches were updated on a regular basis and incorporated in the guideline to June 2015. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. VALUES: The quality of the evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care (Table). Chapter 1: Contraception in Canada Summary Statements 1. Canadian women spend a significant portion of their lives at risk of an unintended pregnancy. (II-2) 2. Effective contraceptive methods are underutilized in Canada, particularly among vulnerable populations. (II-2) 3. Long-acting reversible contraceptive methods, including contraceptive implants and intrauterine contraception (copper-releasing and levonorgestrel-releasing devices/systems), are the most effective reversible contraceptive methods and have the highest continuation rates. (II-1) 4. Canada currently does not collect reliable data to determine the use of contraceptive methods, abortion rates, and the prevalence of unintended pregnancy among reproductive-age women. (II-2) 5. A universal subsidy for contraceptive methods as provided by many of Canada's peer nations and a few Canadian provinces may produce health system cost-savings. (II-2) 6. Health Canada approval processes for contraceptives have been less efficient than those of other drug approval agencies and Health Canada processes for other classes of pharmaceuticals. (II-2) 7. It is feasible and safe for contraceptives and family planning services to be provided by appropriately trained allied health professionals such as midwives, registered nurses, nurse practitioners, and pharmacists. (II-2) Recommendations 1. Contraceptive counselling should include a discussion of typical use failure rates and the importance of using the contraceptive method consistently and correctly in order to avoid pregnancy. (II-2A) 2. Women seeking contraception should be counselled on the wide range of effective methods of contraception available, including long-acting reversible contraceptive methods (LARCs). LARCs are the most effective methods of reversible contraception, have high continuation rates, and should be considered when presenting contraceptive options to any woman of reproductive age. (II-2A) 3. Family planning counselling should include counselling on the decline of fertility associated with increasing female age. (III-A) 4. Health policy supporting a universal contraception subsidy and strategies to promote the uptake of highly effective methods as cost-saving measures that improve health and health equity should be considered by Canadian health decision makers. (III-B) 5. Canadian health jurisdictions should consider expanding the scope of practice of other trained professionals such as nurses, nurse practitioners, midwives, and pharmacists and promoting task-sharing in family planning. (II-2B) 6. The Canadian Community Health Survey should include adequate reproductive health indicators in order for health care providers and policy makers to make appropriate decisions regarding reproductive health policies and services in Canada. (III-B) 7. Health Canada processes and policies should be reviewed to ensure a wide range of modern contraceptive methods are available to Canadian women. (III-B) Chapter 2: Contraceptive Care and Access Summary Statements 8. Although there are many contraceptive options in Canada, only a narrow range of contraceptive methods are commonly used by those of reproductive age. (II-3) 9. Condom use decreases with longer relationship tenure and when the sexual partner is considered to be the main partner, likely due to a lower perceived risk of sexually transmitted infection in that relationship. Condom use may also decrease markedly as an unintended consequence when an effective non-barrier method, such as hormonal contraception or intrauterine contraception, is initiated. (II-3) 10. Family planning counselling provides a natural segue into screening for concerns about sexual function or intimate partner violence. (III) 11. Well-informed and well-motivated individuals who have developed skills to practise safer sex behaviours are more likely to use contraceptive and safer sex methods effectively and consistently. (II-2) Recommendations 8. Comprehensive family planning services, including abortion services, should be accessible to all Canadians regardless of geographic location. These services should be confidential, non-judgemental, and respectful of individuals' privacy and cultural contexts. (III-A) 9. A contraceptive visit should include history taking, screening for contraindications, dispensing or prescribing a method of contraception, and exploring contraceptive choice and adherence in the broader context of the individual's sexual behaviour, reproductive health risk, social circumstances, and relevant belief systems. (III-B) 10. Health care providers should provide practical information on the wide range of contraceptive options and their potential non-contraceptive benefits and assist women and their partners in determining the best user-method fit. (III-B) 11. Health care providers should assist women and men in developing the skills necessary to negotiate the use of contraception and the correct and consistent use of a chosen method. (III-B) 12. Contraceptive care should include discussion and management of the risk of sexually transmitted infection, including appropriate recommendations for condom use and dual protection, STI screening, post-exposure prophylaxis, and Hepatitis B and human papillomavirus vaccination. (III-B) 13. Health care providers should emphasize the use of condoms not only for protection against sexually transmitted infection, but also as a back-up method when adherence to a hormonal contraceptive may be suboptimal. (I-A) 14. Health care providers should be aware of current media controversies in reproductive health and acquire relevant evidence-based information that can be briefly and directly communicated to their patients. (III-B) 15. Referral resources for intimate partner violence, sexually transmitted infections, sexual dysfunction, induced abortion services, and child protection services should be available to help clinicians provide contraceptive care in the broader context of women's health. (III-B) Chapter 3: Emergency Contraception Summary Statements 12. The copper intrauterine device is the most effective method of emergency contraception. (II-2) 13. A copper intrauterine device can be used for emergency contraception up to 7 days after unprotected intercourse provided that pregnancy has been ruled out and there are no other contraindications to its insertion. (II-2) 14. Levonorgestrel emergency contraception is effective up to 5 days (120 hours) after intercourse; its effectiveness decreases as the time between unprotected intercourse and ingestion increases. (II-2) 15. Ulipristal acetate for emergency contraception is more effective than levonorgestrel emergency contraception up to 5 days after unprotected intercourse. This difference in effectiveness is more pronounced as the time from unprotected intercourse increases, especially after 72 hours. (I) 16. Hormonal emergency contraception (levonorgestrel emergency contraception and ulipristal acetate for emergency contraception) is not effective if taken on the day of ovulation or after ovulation. (II-2) 17. Levonorgestrel emergency contraception may be less effective in women with a body mass index > 25 kg/m2 and ulipristal acetate for emergency contraception may be less effective in women with a body mass index > 35 kg/m2. However, hormonal emergency contraception may still retain some effectiveness regardless of a woman's body weight or body mass index. (II-2) 18. Hormonal emergency contraception is associated with higher failure rates when women continue to have subsequent unprotected intercourse. (II-2) 19. Hormonal contraception can be initiated the day of or the day following the use of levonorgestrel emergency contraception, with back-up contraception used for the first 7 days. (III) 20. Hormonal contraception can be initiated 5 days following the use of ulipristal acetate for emergency contraception, with back-up contraception used for the first 14 days. (III) Recommendations 16. All emergency contraception should be initiated as soon as possible after unprotected intercourse. (II-2A) 17. Women should be informed that the copper intrauterine device (IUD) is the most effective method of emergency contraception and can be used by any woman with no contraindications to IUD use. (II-3A) 18.

Objectif : Fournir des lignes directrices aux fournisseurs de soins quant à l'utilisation de modes de contraception pour la prévention de la grossesse et quant à la promotion d'une sexualité saine. Issues : Orientation des praticiens canadiens en ce qui concerne l'efficacité globale, le mécanisme d'action, les indications, les contre-indications, les avantages n'étant pas liés à la contraception, les effets indésirables, les risques et le protocole de mise en œuvre des modes de contraception abordés; planification familiale dans le contexte de la santé sexuelle et du bien-être général; méthodes de counseling en matière de contraception; et accessibilité et disponibilité des modes de contraception abordés au Canada. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l'intermédiaire de recherches menées dans MEDLINE et The Cochrane Library entre janvier 1994 et janvier 2015 au moyen d'un vocabulaire contrôlé (p. ex. contraception, sexuality, sexual health) et de mots clés (p. ex. contraception, family planning, hormonal contraception, emergency contraception) appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux études observationnelles et aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs publiés en anglais entre janvier 1994 et janvier 2015. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu'en juin 2015. La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l'intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d'organismes s'intéressant à l'évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d'essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats a été évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau). Chapitre 1 : Contraception au Canada Déclarations sommaires 1. Les Canadiennes sont exposées à des risques de grossesse non planifiée pendant une partie considérable de leur vie. (II-2) 2. Les modes efficaces de contraception sont sous-utilisés au Canada, particulièrement au sein des populations vulnérables. (II-2) 3. Les modes de contraception réversible à action prolongée, dont les implants contraceptifs et la contraception intra-utérine (dispositifs / systèmes à libération de cuivre ou de lévonorgestrel), sont les modes de contraception réversible les plus efficaces; de plus, ils comptent les taux les plus élevés de poursuite du traitement. (II-1) 4. Au Canada à l'heure actuelle, nous ne recueillons pas de données fiables qui permettraient d'établir le taux d'utilisation des modes de contraception, le taux d'avortement et la prévalence des grossesses non planifiées chez les femmes en âge de procréer. (II-2) 5. L'octroi d'une subvention universelle destinée aux modes de contraception, à l'instar de bon nombre d'autres pays et de quelques provinces canadiennes, pourrait générer des économies pour le système de santé. (II-2) 6. Dans le cas des contraceptifs, les processus d'homologation de Santé Canada ont été moins efficaces que ceux d'autres organismes d'homologation, en plus d'être moins efficaces que les processus qu'elle a elle-même mis en vigueur en ce qui concerne d'autres catégories de produits pharmaceutiques. (II-2) 7. L'offre de contraceptifs et de services de planification familiale par des professionnels paramédicaux (tels que les sages-femmes, les infirmières autorisées, les infirmières praticiennes et les pharmaciens) ayant bénéficié d'une formation adéquate est faisable et sûre. (II-2) Recommandations 1. Les services de counseling traitant de la contraception devraient comprendre une discussion au sujet des taux d'échec liés à l'utilisation typique et de l'importance d'utiliser régulièrement et correctement le mode de contraception choisi, de façon à éviter la grossesse. (II-2A) 2. Les services de counseling offerts aux femmes qui cherchent à se prévaloir d'un mode de contraception devraient porter sur la vaste gamme des modes efficaces disponibles, y compris sur les modes de contraception réversible à action prolongée. Ces derniers sont les modes les plus efficaces de contraception réversible, comptent des taux élevés de poursuite du traitement et devraient être pris en considération, pour toutes les femmes en âge de procréer, au moment d'aborder avec celles-ci les options de contraception qui s'offrent à elles. (II-2A) 3. Les services de counseling en matière de planification familiale devraient aborder la question du déclin de la fertilité qui est associé au vieillissement chez la femme. (III-A) 4. Les décideurs canadiens du domaine de la santé devraient envisager la mise en œuvre de politiques de santé soutenant l'offre universelle d'une subvention à la contraception et de stratégies visant à promouvoir l'adoption de modes de contraception grandement efficaces, et ce, à titre de mesures de réduction des coûts permettant l'amélioration de la santé et de l'équité en matière de santé. (III-B) 5. Les territoires de compétence canadiens en matière de santé devraient envisager d'élargir le champ de pratique d'autres professionnels formés (comme les infirmières, les infirmières praticiennes, les sages-femmes et les pharmaciens) et de promouvoir le partage des tâches en planification familiale. (II-2B) 6. L'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes devrait englober des indicateurs adéquats en matière de santé génésique, de façon à pouvoir permettre aux fournisseurs de soins de santé et aux décideurs de prendre des décisions opportunes à l'égard des politiques et des services de santé génésique au Canada. (III-B) 7. Les processus et les politiques de Santé Canada devraient être passés en revue pour que l'on puisse s'assurer qu'ils ne nuisent pas indûment à l'offre d'une vaste gamme de modes de contraception modernes aux Canadiennes. (III-B) Chapitre 2 : Soins en matière de contraception et accès à la contraception Déclarations sommaires 8. Bien que le Canada compte de nombreuses options en matière de contraception, les modes de contraception couramment utilisés par les femmes en âge de procréer sont issus d'une gamme restreinte. (II-3) 9. L'utilisation du condom diminue au fur et à mesure que se poursuit une relation et lorsque le partenaire sexuel est considéré comme étant le partenaire principal, probablement en raison d'une baisse du risque perçu d'infections transmissibles sexuellement au sein de la relation en question. L'utilisation du condom pourrait, de façon fortuite, également connaître une baisse marquée à la suite de la mise en œuvre d'un mode de contraception efficace ne faisant pas partie des méthodes de barrière (comme la contraception hormonale ou intra-utérine). (II-3) 10. Le counseling en matière de planification familiale peut naturellement mener au dépistage de la violence conjugale et des problèmes liés à la fonction sexuelle. (III) 11. Les personnes bien renseignées et bien motivées qui ont acquis les compétences nécessaires à la pratique de comportements sexuels à risques réduits sont plus susceptibles d'utiliser des modes de contraception et des pratiques sexuelles à risques réduits de façon efficace et systématique. (II-2) Recommandations 8. Des services exhaustifs de planification familiale (y compris des services d'avortement) devraient être offerts à tous les Canadiens, peu importe leur emplacement géographique. Ces services devraient être confidentiels et assurer le respect de la vie privée et des contextes culturels des personnes qui les utilisent. (III-A) 9. Les consultations en matière de contraception devraient comprendre une anamnèse, un dépistage des contre-indications, l'offre ou la prescription d'un mode de contraception, ainsi que l'exploration des choix en matière de contraception et des facteurs associés à l'observance dans le cadre élargi du comportement sexuel, des risques liés à la santé génésique, du contexte social et des croyances de la femme en question. (III-B) 10. Les fournisseurs de soins devraient offrir des renseignements pratiques sur la vaste gamme des options en matière de contraception et sur leurs avantages potentiels n'étant pas liés à la contraception, en plus d'aider les femmes et leurs partenaires à choisir le mode de contraception étant le mieux adapté à leurs besoins. (III-B) 11. Les fournisseurs de soins devraient aider les femmes et les hommes à acquérir les compétences nécessaires à la négociation du recours à la contraception, ainsi qu'à l'utilisation correcte et systématique du moyen de contraception choisi. (III-B) 12. Les soins en matière de contraception devraient aborder les risques de contracter des infections transmissibles sexuellement et en assurer la prise en charge; ils devraient, à ce chapitre, être fondés sur la formulation de recommandations appropriées en ce qui concerne l'utilisation de condoms et d'une protection double, le dépistage des infections transmissibles sexuellement, la prophylaxie post-exposition et la vaccination contre l'hépatite B et le virus du papillome humain. (III-B) 13. Les fournisseurs de soins devraient souligner que l'utilisation de condoms n'a pas seulement pour but de conférer une protection contre les infections transmissibles sexuellement, mais qu'elle agit également à titre de méthode d'appoint lorsque l'observance envers un contraceptif hormonal pourrait être sous-optimale. (I-A) 14. Les fournisseurs de soins devraient se tenir au fait des controverses médiatiques qui font rage dans le domaine de la santé génésique et obtenir les données factuelles pertinentes qui pourront être communiquées (de façon brève et directe) à leurs patientes. (III-B) 15. Des ressources spécialisées en ce qui concerne la violence conjugale, les infections transmissibles sexuellement, le dysfonctionnement sexuel, lesservices d'avortement provoqué et les services de protection de l'enfance devraient être disponibles pour aider les cliniciens à offrir des soins en matière de contraception dans le contexte élargi de la santé des femmes. (III-B) Chapitre 3 : Contraception d'urgence Déclarations sommaires 12. Le dispositif intra-utérin au cuivre constitue la méthode de contraception d'urgence la plus efficace. (II-2) 13. Un dispositif intra-utérin au cuivre peut être utilisé à des fins de contraception d'urgence jusqu'à sept jours à la suite d'une relation sexuelle non protégée, pour autant que la présence d'une grossesse ait été écartée et qu'il n'existe aucune autre contre-indication à son insertion. (II-2) 14. La contraception d'urgence au lévonorgestrel est efficace jusqu'à cinq jours (120 heures) à la suite d'une relation sexuelle non protégée; son efficacité diminue au fur et à mesure que s'allonge le délai entre la relation sexuelle non protégée et son administration. (II-2) 15. La contraception d'urgence à l'acétate d'ulipristal est plus efficace que celle qui fait appel au lévonorgestrel, et ce, jusqu'à cinq jours à la suite d'une relation sexuelle non protégée. Cette différence en matière d'efficacité devient plus prononcée au fur et à mesure que s'allonge le délai entre la relation sexuelle non protégée et l'administration, particulièrement après 72 heures. (I) 16. La contraception d'urgence hormonale (au lévonorgestrel ou à l'acétate d'ulipristal) n'est pas efficace lorsqu'elle est administrée le jour de l'ovulation ou par la suite. (II-2) 17. La contraception d'urgence au lévonorgestrel pourrait être moins efficace chez les femmes dont l'indice de masse corporelle est supérieur à 25 kg/m2, tandis que la contraception d'urgence à l'acétate d'ulipristal pourrait être moins efficace chez les femmes dont l'indice de masse corporelle est de 35 kg/m2 ou plus. Quoi qu'il en soit, la contraception d'urgence hormonale pourrait tout de même conserver une certaine efficacité, peu importe le poids ou l'indice de masse corporelle de la femme qui en fait la demande. (II-2) 18. La contraception d'urgence hormonale est associée à des taux d'échec plus élevés lorsque les femmes qui l'utilisent continuent par la suite à connaître des relations sexuelles non protégées. (II-2) 19. Une contraception hormonale peut être entamée le jour de l'utilisation d'une contraception d'urgence au lévonorgestrel, ou le jour suivant celle-ci, en s'assurant de mettre en œuvre une contraception d'appoint pendant les sept premiers jours. (III) 20. Une contraception hormonale peut être entamée cinq jours à la suite de l'utilisation d'une contraception d'urgence à l'acétate d'ulipristal, en s'assurant de mettre en œuvre une contraception d'appoint pendant les quatorze premiers jours. (III) Recommandations 16. La contraception d'urgence, toutes méthodes confondues, devrait être mise en œuvre dès que possible à la suite d'une relation sexuelle non protégée. (II-2A) 17. Les femmes devraient être avisées que le dispositif intra-utérin au cuivre constitue la méthode de contraception d'urgence la plus efficace et que ce dispositif peut être utilisé par toute femme qui ne présente pas de contre-indications à son utilisation. (II-3A) 18. Les fournisseurs de soins ne devraient pas déconseiller l'utilisation de la contraception d'urgence hormonale en fonction de l'indice de masse corporelle de la femme qui en fait la demande. L'utilisation d'un dispositif intra-utérin au cuivre à des fins de contraception d'urgence devrait être recommandée pour les femmes présentant un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2 qui sollicitent une contraception d'urgence. En présence de conditions favorables en matière d'accessibilité et de coût, la contraception d'urgence faisant appel à l'acétate d'ulipristal devrait constituer l'option de première intention à offrir aux femmes présentant un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus qui préfèrent avoir recours à une contraception d'urgence hormonale. (II-2B) 19. Les fournisseurs de soins devraient discuter d'un plan visant la mise en œuvre d'une contraception continue avec les femmes qui en viennent à utiliser des pilules de contraception d'urgence; ils devraient également offrir des modes adéquats de contraception continue à ces femmes, lorsque celles-ci s'y montrent intéressées. La contraception hormonale devrait être entamée dans les 24 heures suivant l'administration d'une contraception d'urgence faisant appel au lévonorgestrel; de plus, une contraception d'appoint (ou l'abstinence) devrait être mise en œuvre pendant les sept premiers jours suivant le début de l'utilisation d'une contraception hormonale. (III-B) Dans le cas de la contraception d'urgence faisant appel à l'acétate d'ulipristal, la contraception hormonale devrait être entamée cinq jours après l'administration de la contraception d'urgence. Une contraception d'appoint (ou l'abstinence) doit être mise en œuvre pendant les cinq premiers jours suivant l'administration d'une contraception d'urgence faisant appel à l'acétate d'ulipristal, puis pendant les 14 premiers jours suivant le début de l'utilisation d'une contraception hormonale. (III-B) 20. L'acétate d'ulipristal et le lévonorgestrel ne devraient pas être utilisés de façon concomitante à des fins de contraception d'urgence. (III-B) 21. Un test de grossesse devrait être mené en l'absence de menstruations dans les 21 jours suivant l'utilisation de pilules ou l'insertion d'un dispositif intra-utérin au cuivre à des fins de contraception d'urgence. (III-A) 22. Des services de santé devraient être élaborés pour permettre aux Canadiennes d'obtenir un accès en temps opportun à toutes les méthodes efficaces de contraception d'urgence. (III-B).

Unusual selection and peripheral homeostasis for immunoregulatory CD4(-) CD8(-) T cells.

Immunoregulatory CD4(-)  CD8(-) (double-negative; DN) T cells exhibit a unique antigen-specific mode of suppression, yet the ontogeny of DN T cells remains enigmatic. We have recently shown that 3A9 T-cell receptor (TCR) transgenic mice bear a high proportion of immunoregulatory 3A9 DN T cells, facilitating their study. The 3A9 TCR is positively selected on the H2(k) MHC haplotype, is negatively selected in mice bearing the cognate antigen, namely hen egg lysozyme, and there is absence of positive selection on the H2(b) MHC haplotype. Herein, we take advantage of this well-defined 3A9 TCR transgenic model to assess the thymic differentiation of DN T cells and its impact on determining the proportion of these cells in secondary lymphoid organs. We find that the proportion of DN T cells in the thymus is not dictated by the nature of the MHC-selecting haplotype. By defining DN T-cell differentiation in 3A9 TCR transgenic CD47-deficient mice as well as in mice bearing the NOD.H2(k) genetic background, we further demonstrate that the proportion of 3A9 DN T cells in the spleen is independent of the MHC selecting haplotype. Together, our findings suggest that immunoregulatory DN T cells are subject to rules distinct from those imposed upon CD4 T cells.