Metformin improves ovarian follicle dynamics by reducing theca cell proliferation and CYP-17 expression in an androgenized rat model.

BACKGROUND: Metformin influences insulin receptor signaling, which might interfere with the proliferation of ovarian follicular structures and steroidogenesis. We hypothesize that reductions in glucose and insulin levels might interfere with CYP-17 expression and histomorphological changes in an androgenized rat model. The aim of this study was to analyze the effect of metformin on CYP-17 expression, follicular dynamics, and proliferative parameters in neonatally androgenized female rats. METHODS: Thirty-six newborn rats were randomly allocated to the following three groups on the third day of life: control (CG, n = 12), androgenized (GA, n = 12), and androgenized + metformin (GAmet, n = 12). The GA and GAmet animals were administered 0.1 mL of testosterone propionate (1.25 mg/animal) diluted in castor oil (vehicle) in a single dose; the CG rats received a subcutaneous injection of the vehicle in the dorsum. After 90 days, gavage treatment was initiated, distilled water was administered to the CG and GA rats, and metformin (150 mg/kg) was administered to the GAmet animals. The treatment was administered daily for six weeks. Following anesthesia, blood was drawn for biochemical measurements, and the ovaries were removed for histological and immunohistochemical analyses of Ki67, VEGFA and CYP17 expression. The glucose and insulin levels were also measured. RESULTS: The comparison of the GA and GAmet animals revealed that metformin decreased the weight as well as the glucose and insulin levels, slowed the proliferation of the theca interna and interstitial cells, as evidenced by Ki-67 and VEGF-A expression, and diminished CYP17 expression in the analyzed ovarian structures. In addition, metformin reduced the number of degenerating follicles and interstitial cells and improved angiogenesis. CONCLUSION: Metformin improves the carbohydrate metabolism, reduces proliferation, and decreases CYP-17 expression in the follicular structures of androgenized rats.

Incidência de doenças cardiovasculares e estrogênios na pós-menopausa / Incidence of cardiovascular diseases and estrogens in post-menopause

Estudos observacionais relatam que o risco de doenças cardiovasculares (DCV) se encontra diminuído em mulheres jovens quando comparado a homens de mesma idade. Acredita-se que essa proteção possa ser devido a ação ateroprotetora dos estrogênios endógenos indicando que a perda dos estrogênios na pós-menopausa induz DCV. No entanto, investigações clínicas avaliando mulheres que fizeram uso de terapia hormonal com estrogênios mostraram resultados duvidosos, não apresentando os benefícios observados em trabalhos básicos de experimentação animal. Estas discrepâncias podem ser explicada em parte devido as diferenças no desenho dos estudos: pois no campo experimental o tratamento com estrogênios é realizado imediatamente ou logo após a ovariectomia, embora alguns ensaios clínicos, refiram a ministração de estrogênios logo após o início da menopausa. Esses estudos referem que a reposição logo no início da pós-menopausa evita a apoptose e necrose das células endoteliais e cardíacas, atenuando ainda a hipertrofia cardíaca. Além disso referem que os estrogênios atuam como agente anti-inflamatório, o que é de grande utilidade no envelhecimento. No entanto pesquisas básicas sobre os mecanismos moleculares da ação dos estrogênios são ainda essenciais para fornecer uma melhor compreensão das propriedades deste hormônio.

Sistema nervoso e estrogênios na pós-menopausa / Nervous system and estrogens in menopause

Estudos observacionais relatam que o risco de doenças relacionadas com o sistema nervoso encontra-se diminuído em mulheres jovens ou quando utilizam a terapia hormonal. No entanto, investigações clínicas avaliando mulheres que fizeram uso de terapia hormonal com estrogênios mostraram resultados duvidosos, não apresentando os benefícios observados nos trabalhos básicos de experimentação animal. Estas discrepâncias podem ser explicadas, em parte, devido às diferenças no desenho dos estudos: pois no campo experimental o tratamento com estrogênios é realizado imediatamente ou logo após a ovariectomia, embora alguns ensaios clínicos refiram a ministração de estrogênios logo após o início da menopausa. Esses estudos referem que a reposição logo no início da pós-menopausa evita a apoptose das células endoteliais e dos neurônios, atenuando ainda a perda das conecções sinapses. Além disso, referem que os estrogênios atuam como agente anti-inflamatório e antioxidante, o que é de grande utilidade no envelhecimento. No entanto pesquisas básicas sobre os mecanismos moleculares da ação dos estrogênios no sistema nervoso são ainda essenciais para fornecer uma melhor compreensão das propriedades destes hormônios.

Mecanismo molecular da isquemia/reperfusão e pré-condicionamento isquêmico / Molecular mechanisms of ischemia/reperfusion and ischemic preconditioning

O processo de isquemia/reperfusão (I/R) desencadeia mecanismos moleculares que levam a alterações nas estruturas celulares que podem ser atenuadas por manobras cirúrgicas ou pelo uso de drogas. Durante o período de isquemia, estruturas celulares são progressivamente lesadas, no entanto, a restauração do fluxo sanguíneo, paradoxalmente, pode agravar ainda mais o dano celular isquêmico. Os mecanismos moleculares pelo qual ocorrem essas lesões na isquemia/reperfusão ainda não são totalmente compreendidos e muitos estudos têm sido realizados na tentativa de minimizar os efeitos deletérios. Alterações oriundas da falta de oxigênio, devido a alterações no metabolismo celular, liberação de citocinas, interação entre leucócitos e células endoteliais e a produção de radicais livres, assim como óxido nítrico são discutidas. Em algumas investigações clínicas, a preponderância de evidências até agora sugerem que a administração de agentes doadores de óxido nítrico, drogas ou manobras cirúrgicas podem ser tratamentos eficazes para a lesão I/R em seres humanos.