Primary prophylaxis was associated with lower arthropathy in Colombian men with haemophilia B: A longitudinal analysis (2015-2019).

INTRODUCTION: The risk of chronic haemophilic arthropathy (CHA) is related to severity. Evidence suggests that primary prophylaxis (PPr) could reduce CHA incidence and its impact on quality of life. AIM: To evaluate the association between PPr and CHA in Colombian males with haemophilia B (HB) during 2015 to 2019. METHODS: A panel-time analysis was performed with data provided by the National Health System to update a nationwide open cohort of people with congenital coagulopathies. The association was evaluated in a logistic random-effect regression model (LRERM), adjusted by age at diagnosis, prophylaxis dose and frequency, severity, haemarthrosis and high-titre inhibitors. RESULTS: During 2015-2019, a total of 362 men with HB and treated with either, primary, secondary or tertiary prophylaxis were identified. At baseline, CHA prevalence in the cohort was 36.84% (n = 133), median age was 19.0 years (IQR: 10.0-27.0), and median age at diagnosis was 1.0 year (IQR: 0.0-4.0). PPr was prescribed in 37.85% (n = 137), and median dose (IU/Kg/dose) was almost the same for primary vs. secondary/tertiary prophylaxis. Patients in PPr had a lower frequency of severe HB, CHA, haemarthrosis, infectious complications and high-titre inhibitors than those in secondary or tertiary prophylaxis (STPr). In the LRERM, PPr was associated with a significant reduction of 89.70% in the odds of CHA (aOR = 0.103, IC 95%: 0.040, 0.270; P < .001), compared with STPr. CONCLUSIONS: PPr decreased the odds of CHA by 89.70% in males with HB in Colombia. Our findings are consistent with previous studies and support the strategy to prescribe PPr to our patients.

National registry of haemophilia and other coagulopathies: A multisector initiative in the Colombian Health System.

INTRODUCTION: Haemophilia is an orphan and high-cost disease worldwide and, especially in middle-income countries as Colombia. Given its burden of disease, in 2014, a national administrative registry was created to centralize demographic, clinical and economic information regarding to haemophilia and other coagulopathies. OBJECTIVE: To describe the building and implementation processes of the Colombian registry of haemophilia and other coagulopathies. METHODS: The 'consensus conference' methodology was used to design the registry. It was a multisector process, which included different actors of the health system (healthcare payers and providers, government institutions, academic and scientific organizations and patients). RESULTS: Colombia's national registry includes 95 variables, grouped in four sections: (1) sociodemographic data, (2) clinical condition, (3) economic costs, and (4) administrative updates. According to a resolution, stated by the Ministry of Health, payers and providers of healthcare must report annually to the registry the information of new and existing patients with coagulopathies. CONCLUSIONS: A national registry serves as an organized and interactive system for monitoring morbidity and mortality, assessing healthcare access and its impact on disease complications, as well as associated costs to medical assistance. Furthermore, registry information can guide a rational making decision process to use economic resources efficiently. On the other hand, data about orphan diseases can encourage health research and evidence-based care to improve quality of life and reduce associated disability.

Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial.

IMPORTANCE: Gaucher disease type 1 is characterized by hepatosplenomegaly, anemia, thrombocytopenia, and skeletal disease. A safe, effective oral therapy is needed. OBJECTIVE: To determine whether eliglustat, a novel oral substrate reduction therapy, safely reverses clinical manifestations in untreated adults with Gaucher disease type 1. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted at 18 sites in 12 countries from November 2009 to July 2012 among eligible patients with splenomegaly plus thrombocytopenia and/or anemia. Of 72 patients screened, 40 were enrolled. INTERVENTIONS: Patients were stratified by spleen volume and randomized 1:1 to receive eliglustat (50 or 100 mg twice daily; n = 20) or placebo (n = 20) for 9 months. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary efficacy end point was percentage change in spleen volume in multiples of normal from baseline to 9 months; secondary efficacy end points were change in hemoglobin level and percentage changes in liver volume and platelet count. RESULTS: All patients had baseline splenomegaly and thrombocytopenia (mostly moderate or severe), most had mild or moderate hepatomegaly, and 20% had mild anemia. Least-square mean spleen volume decreased by 27.77% (95% CI, -32.57% to -22.97%) in the eliglustat group (from 13.89 to 10.17 multiples of normal) vs an increase of 2.26% (95% CI, -2.54% to 7.06%) in the placebo group (from 12.50 to 12.84 multiples of normal) for an absolute treatment difference of -30.03% (95% CI, -36.82% to -23.24%; P < .001). For the secondary end points, the least-square mean absolute differences between groups all favored eliglustat, with a 1.22-g/dL increase in hemoglobin level (95% CI, 0.57-1.88 g/dL; P < .001), 6.64% decrease in liver volume (95% CI, -11.37% to -1.91%; P = .007), and 41.06% increase in platelet count (95% CI, 23.95%-58.17%; P < .001). No serious adverse events occurred. One patient in the eliglustat group withdrew (non-treatment related); 39 of the 40 patients transitioned to an open-label extension study. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among previously untreated adults with Gaucher disease type 1, treatment with eliglustat compared with placebo for 9 months resulted in significant improvements in spleen volume, hemoglobin level, liver volume, and platelet count. The clinical significance of these findings is uncertain, and more definitive conclusions about clinical efficacy and utility will require comparison with the standard treatment of enzyme replacement therapy as well as longer-term follow-up. TRIAL REGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00891202.

Diagnosis and treatment of congenital hemophilia with inhibitors a Latin American perspective.

The Committee of Latin America on the Therapeutics of Inhibitor Groups (CLOTTING) is composed of a number of hemophilia specialists from Latin America. The group aims to encourage the adoption of a good standard of care for Latin American patients with hemophilia. The occurrence of inhibitors in patients with hemophilia poses clinical challenges, and it is estimated that between 1000 and 3000 patients in Latin America are affected by hemophilia with inhibitors. There is an urgent need to establish a regional consensus and clinical guidelines for the diagnosis and treatment of these patients. We present an extensive review based on best current clinical practice and published literature, as seen from a Latin American perspective, taking into account the variable nature of hemophilia care available in the various countries in this Region.

Recommendations for the diagnosis and management of persons with suspected vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) / Recomendaciones para diagnostico y manejo de personas con trombocitopenia trombotica inmune inducida por vacunas (VITT)

Abstract In recent months, rare cases of thrombosis at unusual sites associated with thrombocytopenia, occurring within a typical risk window (i.e., 4-28 days) after receiving SARS CoV2 vaccines, have been reported. Healthcare professionals should be prepared to detect these cases on time. The Expert Panel of the Knowledge Management and Transfer Network conducted a free search of the related literature. With the available information and the clinical expertise of the working group, we formulated, reviewed, and endorsed recommendations for the timely suspicion, diagnosis (case definitions, the use of initial laboratory and imaging tests, specific tests), and management of these thrombotic conditions. This document is considered a living document that will be updated as new evidence emerges, and recommendations may change over time.

Resumen En meses recientes se han reportado casos raros de trombocitopenia y trombosis en sitios inusuales, que ocurren dentro de una ventana de riesgo típica ( por ejemplo de 4 a 28 días) luego de recibir vacunas de SARS CoV 2. Los profesionales de la salud deben estar preparados para detectar estos casos a tiempo. Un panel de expertos y una red de transferencia de conocimiento realizó una búsqueda libre de literatura seleccionada. Con la información disponible y la experticia clínica del grupo de trabajo revisamos y dimos recomendaciones para la sospecha temprana, el diagnostico (definición de caso, el uso de pruebas de laboratorio especificas y de imágenes diagnósticas) para le manejo de estas condiciones tromboticas. Este documento es considerado un documento vivo que debe ser actualizado a medida que surja nueva evidencia y las recomendaciones vayan cambiando con el tiempo

Experiencia de validación de material educativo para pacientes anticoagulados en un servicio de consulta externa / A validation experience of patient education material on anticoagulation in an outpatient clinic

La terapia con anticoagulantes está indicada en los procesos trombóticos y requieren un manejo integral para reducir los eventos adversos. Las medidas para el seguimiento incluyen monitorización, vigilancia y educación continua creando alternativas pedagógicas que facilitan los procesos de recepción y apropiación de la información. Objetivo: validar el material educativo para el paciente anticoagulado asistente al servicio de hematología. Metodología: la experiencia se desarrolló en tres fases: búsqueda bibliográfica, construcción y diseño del material educativo, y validación. Para esta fase se realizaron dos procesos, uno de validación técnica y otro con la comunidad. Resultados: se identificaron 19 documentos, ninguno reportó procesos de validación. Con base en la documentación analizada se consideró que el material más adecuado para la población era una cartilla educativa. Discusión: los materiales educativos para pacientes son una herramienta utilizada con frecuencia por el sistema de salud, como complemento de la atención que se realiza por fuera de la consulta médica, pero son escasos los procesos de validación rigurosa de este tipo de material en el área de hematología.

Anticoagulation therapy is indicated in thrombotic processes and requires a comprehensive management for decreasing adverse events. Follow-up measures include monitoring, surveillance and continuous education by means of creating pedagogic alternatives which facilitate the reception and appropriation of information. Objective: to validate educational materials for patients attending the hematology service undergoing anticoagulation therapy. Methodology: a three-phase process including bibliographic search, construction and design of education materials and validation. The last phase included two steps, technical validation and community surveillance. Results: 19 documents were identified but did not report on validation processes. Based on the analysis of the available documents it was considered that an educational booklet was the most appropriate material for this population. Discussion: patient education materials are a frequently used tool by health systems, as supplement to care provided outside the doctor´s office, but rigorous validation processes of this type of materials on hematology are scarce.

Prácticas alternativas al modelo de salud occidental utilizadas por cuidadores de pacientes con neoplasia hematológicas / Alternative practices to the conventional healthcare model used by caregivers of patients hematologic malignancies / Alternativas práticas ao modelo de saúde ocidental, utilizadas pelos cuidadores de pacientes com neoplasia hematológicas

INTRODUCCIÓN: Las neoplasias hematológicas tienen la carga cultural de la palabra cáncer lo cual lleva a los cuidadores a buscar diversas alternativas. OBJETIVO: Describir las prácticas consideradas alternativas al modelo de salud occidental utilizadas para el cuidado de la salud, desde la experiencia de los cuidadores de pacientes adultos con neoplasias hematológicas en un Servicio de Hematología. METODOLOGÍA: Estudio cualitativo descriptivo. Participaron 17 cuidadores de pacientes adultos con neoplasias hematológicas, seleccionados por conveniencia del registro del servicio de Hematología.como técnica de recolección se realizaron dos grupos de DISCUSIÓN: Las sesiones fueron grabadas y transcritas en su totalidad. El análisis se hizo de acuerdo con la propuesta de Janice M. Morse y se efectuó triangulación por parte de investigadores. RESULTADOS: Emergieron tres tipos de prácticas.1. Prácticas espirituales: la voluntad de Dios como influyente en la recuperación. 2. Las prácticas afectivas: los lazos familiares hacen más llevadera la enfermedad y el tratamiento, y 3. Prácticas Corporales: productos de origen, vegetal, animal, semisintético y farmacológicos no convencionales. CONCLUSIÓN: Los cuidadores de la población con Cáncer utilizan prácticas alternativas al tratamiento convencional, por tanto, el equipo de salud no puede ignorarlas y necesita fortalecer la orientación al paciente y sus cuidadores

INTRODUÇÃO: As neoplasias hematológicas têm carga cultural da palavra câncer, levando aos cuidadores das pessoas que o sofrem a procurar diversas alternativas. OBJETIVO: Descrever as práticas consideradas alternativas ao modelo de saúde Ocidental usado para cuidados de saúde, a partir da experiência de cuidadores de pacientes adultos com doenças hematológicas malignas no servicio de Hematologia Hospital San José de Bogotá. METODOLOGIA: Estudo qualitativo descritiva. Participaram 17 cuidadores de pacientes adultos com neoplasias hematológicas, seleccionados por conveniência dos registos do servicio Hematologia.como uma técnica de coleta de informações dois grupos de discussão foram realizadas. As sessões foram gravadas e transcritas em sua totalidade. A análise foi feita de acordo com a proposta Janice M Morse e se efectou uma triangulação foi realizado por pesquisadores. RESULTADOS: Surgiram três tipos de práticas utilizadas para cuidar de pessoas afectadas pela doença hematológica maligna; 1. As práticas espirituais: a vontade de Deus tão influente na recuperação;.2. práticas Affective: laços familiares tornar mais suportável a doença e o tratamento, e 3. práticas corporais: produtos de origem vegetal, animal, semi-sintético e farmacológico não convencional. CONCLUSÃO: Os cuidadores de pessoas com câncer muitas vezes usam alternativa às práticas convencionais de tratamento, assim, a equipe de saúde não pode ignorar esta realidade e precisa de reforçar a orientação aos pacientes e seus cuidadores

INTRODUCTION: Hematological neoplasms have the cultural burden of the word cancer which leads caregivers to look for different alternatives. OBJECTIVE: To analyse the anthropological link between care and tenderness to potentiate care as an essential "way to be" of the human being, who ontological way was born of care and needs care. METHODOLOGY: Descriptive qualitative study. The participants were 17 caregivers, who were selected by convenience. Two discussion groups' sessions were performed. The sessions were recorded and transcribed in full. The analysis followed the Janice M. Morse framework. RESULTS: The findings that emerged permitted an approach toward understanding the practices used to care for patients affected by malignant hematological disease. The practices were organized in three types: 1. Spiritual practices: God's Will as determinant in the recovery process; 2. Emotional Practices: the familiar ties make more bearable the illness and the treatment, and, 3. Corporal practices: origin products, vegetal, animal, semi-synthetic and no conventional pharmacological products. CONCLUSIONS: The utilization of alternative practices is very common by caregivers. Healthcare practitioners cannot ignore this reality and need tools to adequately guide and inform patients and caregivers

Experiencias de mujeres frente al cuidado de hijos diagnosticados con hemofilia / Experiences of women in the care of their children diagnosed with severe and/or moderate symptomatic haemophilia

RESUMEN Objetivo: describir las experiencias de las mujeres frente al cuidado de sus hijos diagnosticados con hemofilia severa y/o moderada sintomática qué han recibido atención en el Servicio de Hematología del Hospital de San José (HSJ), Bogotá, Colombia. Metodología: estudio cualitativo de tipo fenomenológico-hermenéutico. La técnica de recolección de datos fue la entrevista a profundidad. La muestra se determinó por saturación de los datos, para la inclusión de los participantes se utilizó muestreo intencional. La información se analizó a partir de la propuesta de Strauss y Corbin quienes consideran la codificación abierta, axial y selectiva. Resultados: participaron en total nueve mujeres cuidadoras de hijos con hemofilia. La información fue reducida y analizada para establecer dos categorías: Experiencia de atención con un hijo hemofílico: desconocimiento, cambios y dificultades, y Trayectoria de la hemofilia en la vida de la mujer: implicaciones derivadas del cuidado. Conclusiones: existe un desconocimiento del sector salud y de la sociedad por ser una enfermedad huérfana dificultando el diagnostico, se evidencia situaciones que incrementan la desigualdad de género y repercuten negativamente en el desarrollo de la mujer física y socialmente.

SUMMARY Objective: To describe the experiences of women in the care of their children diagnosed with severe and/ or moderate symptomatic haemophilia who have received care at the Hematology Service of the Hospital de San José (HSJ), Bogotá, Colombia. Methods: Qualitative phenomenological-hermeneutic study. The technique of data collection was the in-depth interview. The sample was determined by saturation of the data, non-probabilistic sampling was used. The information was analyzed from the proposal of Strauss and Corbin, who considered it open, axial and selective. Results: A total of nine female caregivers of children with hemophilia participated. The information was reduced and analyzed for the category of: experience of care with hemophilia: ignorance, changes and difficulties, and Hemophilia trajectory in the life of women: implications derived from care. Conclusion: There is an ignorance of the health sector and society by the human being and the difficulty of diagnosis, it is evident that the increase of gender inequality and negatively affects the development of women physically and socially.

Terapia secuencial: una opción en el paciente hemofílico que no responde al manejo con monoterapia con agentes puente, estudio observacional del GrHeCol (Grupo Hemofilia Colombia) / Sequential therapy: an option for hemophiliac patients not responding to monotherapy with bypassing agents. Observational study of the GrHeCol (Grupo Hemofilia Colombia)

RESUMEN Introducción: la hemofilia A y B severa son condiciones que predisponen al sangrado espontáneo. Una de las complicaciones de la terapia con concentrados de factores de coagulación es el desarrollo de anticuerpos o inhibidores contra los factores VIII o IX. El tratamiento en casos de inhibidores de título alto, para el control de la hemorragia, es la administración de agentes puente como el complejo protrombínico activado y Factor VII recombinante activado. La respuesta a cada uno de ellos no es predecible, en algunos casos puede ser necesario el uso de la terapia secuencial cuando esta estrategia falla. Objetivo: reportar cinco casos de hemofilia A severa e inhibidores de título alto con sangrado severo, sin respuesta clínica con monoterapia y que recibieron terapia secuencial. Métodos: estudio multicéntrico, descriptivo, observacional. Las variables cualitativas se presentan con frecuencias absolutas y relativas, y las cuantitativas se resumen con medidas de tendencia central. Resultados: cuatro pacientes evaluados que aportaron cinco eventos, la mediana de edad 20 años; mediana de días de monoterapia 10; 8,6 días de terapia secuencial, tiempo a resolver el sangrado cuatro días. Ausencia de complicaciones trombóticas. Conclusiones: la terapia secuencial es una opción para aquellos pacientes que no responden a la monoterapia y requieren control hemostático. En los cinco casos reportados, la terapia secuencial logró controlar el sangrado sin complicaciones.

SUMMARY Introduction and objectives: Patients diagnosed with severe hemophilia are at risk of developing inhibitors of low or high title, being the treatment of choice for this latter group of patients the immune tolerance therapy (ITI). In cases where the immune tolerance fails or presents bleeding events, we can use activated prothrombin complex (APCC) or Recombinant activated factor VII (rFVIIa); however, patients may fail to these agents as monotherapy. The aim of this paper is to report five cases of severe hemophilia and high titer inhibitors with mayor bleeding, which fail to respond to monotherapy and required sequential therapy. Methods: Case report study, qualitative variables are presented as absolute and relative frequencies and quantitative are summarized with measures of central tendency. Results: Five patients with median age 20 years; monotherapy treatment with median 10 days; 8.6 days of sequential therapy, time to control the bleeding: 4 days. There were no thrombotic complications. Conclusions: Sequential therapy is an option for patients who do not respond to monotherapy and requires hemostatic control. In all the cases of this report, the patients were responsive with bleeding control.

Prácticas de Medicina Tradicional y Complementaria en pacientes con neoplasias hematológicas / Traditional and Complementary Medicine practices on patients with hematologic neoplasic diseases

Objetivo: Conocer las prácticas de Medicina Tradicional y Complementaria (MTC) que desarrollan los pacientes en tratamiento con quimioterapia para neoplasia hematológica. Metodología: Estudio cualitativo descriptivo. La técnica de recolección de datos fue la entrevista semiestructurada. El análisis siguió la propuesta de Morse, para construir las temáticas finales. Resultados: Todos los entrevistados recurrieron al uso de 1 o varios métodos de MTC. Las temáticas finales fueron: trayectoria de la enfermedad: el laberinto del diagnóstico; prácticas complementarias del cuidado de la salud: espirituales y nutricionales; estrategias de afrontamiento: cómo enfrentar la nueva realidad. Describen las prácticas de los pacientes y su percepción frente al efecto en el mantenimiento de la salud y coadyuvancia en la quimioterapia. Conclusión: El uso de medicina tradicional y complementaria es cada vez más utilizado por los pacientes quienes ven en ella un medio para estimular el sistema inmunológico

Aim: To know traditional and complementary practices (TCP) performed by patients whom undergone into chemotherapy for hematologic neoplasm. Methods: Qualitative and descriptive research. Collecting data technical was pseudo-structured interview. Analysis follow the Morse proposal. Results: All of the interviewers used TCP. The themes at the end were: Disease evolution: Diagnosis Maze; Complementary practices of health care: Spiritual and nutritional practices; Cope strategy: How to face new reality. Describe patient’s practices and their perception of the health’s effect and co-adjuvant in chemotherapy. Conclusion: Traditional and complementary practices are used frequently by the patients who found resources to stimulate the immunologic system

Descripción de las caracteristicas clínicas de las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC). Primer informe del registro colombiano de NMPC / Description of the clinical characteristics of chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs). First report of the colombian registry of MPNs

Resumen Introducción y objetivos: las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) son relativamente raras, con incidencias que varían entre 0.47-1.03/100 000 habitantes. Se presenta el primer informe del trabajo del registro colombiano de NMPC, cuyo objetivo es describir las características clínicas de estos pacientes en nuestro país. Material y métodos: estudio descriptivo observacional, multicéntrico, retrospectivo y prospectivo en ocho centros del país, de abril de 2013 a diciembre de 2014. Las variables cualitativas se presentan con frecuencias absolutas y relativas; y las cuantitativas se resumen en medidas de tendencia central y dispersión. Resultados: once centros fueron aprobados, ocho ingresaron pacientes. En los primeros 179 casos reportados, 50% eran hombres, la edad promedio al diagnóstico 58.7 años (rango 19-92). Noventa y tres muestran trombocitemia esencial (TE); 55, policitemia vera (PV); y 31, mielofibrosis (MF). El 41% tenía esplenomegalia al diagnóstico; el 20% tuvo complicaciones trombóticas; y 12.85%, sangrado. Sólo en 57.5% se realizó JAK; de ellos, en 53.5% fue positivo, en especial sólo 60% de las PV. El 8% de los casos no tenía estudio de médula ósea, el 29.3% tiene algún grado de fibrosis. El hallazgo más frecuente fue hiperplasia megacariocítica en 59.78%. Más de 50% de pacientes estaban sintomáticos al diagnóstico. Sólo el 11% no recibió tratamiento farmacológico; los más frecuentes fueron hidroxiurea en 149 casos y ASA en 79. Con promedio de seguimiento de 52.6 meses; el 97.21% de los pacientes están vivos. Conclusiones: los hallazgos sugieren que algunas características de las NMPC podrían ser diferentes a lo reportado en otras series, lo que valida la importancia del esfuerzo de recoger información local.

Abstract Introduction and objectives: chronic MPNs are relatively rare, with incidences varying between 0.47-1.03 / 100 000 inhabitants. The first report of the work of the Colombian registry of chronic MPNs, whose objective is to describe the clinical characteristics of these patients in our country, is presented. Materials and methods: descriptive observational, multicenter, retrospective and prospective study in eight centers of the country, from April 2013 to December 2014. Qualitative variables are presented with absolute and relative frequencies, and the quantitative ones are summarized in measures of central tendency and dispersion. Results: eleven centers were approved; 8 admitted patients. In the first 179 cases reported, 50% were men; the average age at diagnosis was 58.7 years (range 19-92). Ninety-three present essential thrombocythemia (ET); 55, polycythemia vera (PV); and 31, myelofibrosis (MF). 41% had splenomegaly at diagnosis; 20% had thrombotic complications, and 12.85%, bleeding. JAK was performed in only 57.5%. Of them, in 53.5% was positive, especially in only 60% of the PV. 8% of the cases had no bone marrow study; 29.3% had some degree of fibrosis. The most frequent finding was megakaryocytic hyperplasia in 59.78%. More than 50% of patients were symptomatic at diagnosis. Only 11% did not receive pharmacological treatment, being the most frequent hydroxyurea in 149 cases and ASA in 79, with an average follow-up of 52.6 months. 97.21% of patients are alive. Conclusions: the findings suggest that some characteristics of chronic MPNs could be different from those reported in other series, which validates the importance of the effort to collect local information.

Caracterización clínica de los pacientes con síndrome mielodisplásico / Clinical characterization of patients with myelodysplastic syndrome

Objetivo: Describir las características clínicas, sociodemográficas y calidad de vida de los pacientes con síndrome mielodisplasico (MDS). Diseño: Estudio descriptivo de corte transversal. Marco de referencia: Hospital San José de Bogotá (institución de cuarto nivel). Población: Treinta y nueve pacientes con diagnóstico de MDS, mayores de 18 años, obtenidos en el departamento de estadística. Mediciones principales: Frecuencia de variables clínicas, sociodemográficas y calidad de vida medida por la escala FACT-G. Resultados: La edad promedio fue de 74 años, con un predominio en hombres. El diagnóstico más frecuente fue MDS tipo displasia mutilinaje, y la citopenia más prevalente fue anemia. La mayoría de los pacientes fue clasificado como muy bajo riesgo o bajo riesgo por la escala IPSS-R y WPSS, y bajo riesgo y riesgo intermedio -1 por la escala IPSS y MDACC. La progresión a leucemia mieloide aguda se presentó en 7.69%, mientras que la mortalidad en 15.38%. Existió una mayor frecuencia de muerte y transformación a leucemia en los pacientes clasificados como de alto riesgo. La calidad de vida fue inferior en los pacientes con anemia y fue superior en el MDS-(del5q). Conclusiones: Las características de la población estudiada son similares a las reportadas en la literatura (predominio en hombres, subtipo de MDS más frecuente, citopenia predominante y distribución de riesgo). Existieron diferencias con respecto a la edad, frecuencia de comorbilidades y su relación con mortalidad. La calidad de vida se correlacionó con el subtipo de MDS y citopenias. (Acta Med Colomb 2016; 41: 36-41).

Objective: To describe the clinical and socio-demographic characteristics and quality of life of patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Design: a descriptive cross-sectional study. Framework: Hospital San José de Bogota (fourth level institution). Population: Thirty-nine patients diagnosed with MDS, older than 18 years, obtained in the statistics department. Main measurements: frequency of clinical and sociodemographic variables and quality of life measured by FACT-G scale. Results: The mean age was 74 years, with male predominance. The most frequent diagnosis was type mutilineage MDS dysplasia, and the most prevalent cytopenia was anemia. Most patients were classified as very low risk or low risk by IPSS-R and WPSS scale and low-risk and intermediate risk -1by IPSS and MDACC scale. Progression to acute myeloid leukemia occurred in 7.69%, while mortality occurred in 15.38%. There was a higher incidence of death and transformation to leukemia in patients classified as high risk. The quality of life was lower in patients with anemia and was higher in the MDS-(del 5q). Conclusions: The characteristics of the study population are similar to those reported in the literature (predominantly in men, subtype of MDS more frequent, predominant cytopenia and risk distribution). There were differences with respect to age, frequency of comorbidities and their relationship to mortality. Quality of life was correlated with the subtype of MDS and cytopenias. (Acta Med Colomb 2016; 41: 36-41).

Prevalencia de Ferropenia por Menorragia en una institución educativa del área de la salud en Colombia / Prevalence of iron deficiency due to menorrhagia in medical students in Colombia

La menorragia es la causa más frecuente de ferropenia en mujeres en edad reproductiva. Objetivo: describir la prevalencia de ferropenia en estudiantes del área de la salud mayores de 18 años y que no había sido detectada. Materiales y métodos: a 154 estudiantes de medicina (rango de edad: 18 a 36 años) se les aplicó el cuestionario PBAC (siglas en inglés de la tabla pictórica para la estimación del sangrado menstrual). Se describe la presencia de anemia ferropénica y los niveles de ferritina con frecuencias absolutas y relativas. Resultados: se detectó ferropenia en 15% (nivel sérico <15 ug/L), menorragia 3.25% (pérdida menstrual >80 ml por ciclo) y anemia en 2%, (hemoglobina <12 g/dL). Conclusión: se observó alta prevalencia de ferropenia. Es necesario estudiar las causas con programas que incluyan promoción y evaluación de hábitos alimenticios en la población estudiantil. En nuestro estudio la herramienta no fue útil...

Menorrhagia is the most common cause of iron deficiency in women of reproductive age. Objective: to describe the prevalence of iron deficiency, which had not been detected before, in older than 18 years old medical students. Materials and Methods: the PBAC (pictorial menstrual blood loss assessment chart) was applied to 154 medical students (aged: 18 to 36 years). The presence of iron-deficiency anemia and ferritin levels were described using absolute and relative frequencies. Results: iron deficiency was detected in 15% (serum level <15 ug/L), menorrhagia 3.25% (menstrual blood loss >80 ml per cycle) and anemia in 2%, (hemoglobin <12 g/dL). Conclusion: a high prevalence of iron deficiency was observed. A study on the causes by means of promotion programs and assessment of nutritional habits in the student population is needed. The tool used in our study was not useful...

Criterios de respuesta para definir éxito en la terapia de pacientes hemofílicos llevados a cirugía. Revisión ampliada de la literatura (RAL) / Evaluation of therapeutic response in hemophilic patients requiring surgical procedure. Extended review of the literature (RAL)

La hemofilia, enfermedad congénita de baja prevalencia en la población general, se clasifica en tipos A y B según su deficiencia sea del factor VIII o IX de la coagulación. Desde hace más de 40 años existen preparados plasmáticos de cada uno de los factores y en la actualidad contamos con derivados recombinantes. Los pacientes que requieren intervenciones quirúrgicas son un reto para los diferentes grupos de manejo, porque el estándar de criterios para definir la respuesta a la terapia no está claro. Se realizó esta revisión ampliada de la literatura con el fin de evaluar cuáles son los criterios de respuesta en las diferentes publicaciones. En las principales bases de datos médicos, se recolectaron y tabularon 61 artículos después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, encontrando que múltiples estudios aplicaban diferentes parámetros para evaluar el sangrado como son los niveles de factor de la coagulación, tromboelastografía, tiempo de generación de trombina, reintervención quirúrgica, duración de la hospitalización y evaluación de dolor, con lo cual concluimos que hay heterogeneidad en los parámetros que aplican los autores en relación con los objetivos principal y secundarios de nuestra revisión...(AU)

Hemophilia is an inherited low prevalence disorder among the general population classified as type A or B according to the deficiency of either coagulation factor VIII or IX. Coagulation factors in plasma prepared have been available for more than forty years, counting with recombinant factor products nowadays. Patients requiring surgical interventions are a challenge for treating physicians for the criteria standards of therapeutic response are not yet clear. This extended literature review was conducted to evaluate the therapeutic response criteria described in different publications. Sixty-one articles were retrieved from the main medical data bases and tabulated after applying the inclusion and exclusion criteria. Findings showed that many studies considered various parameters to monitor bleeding, such as, levels of coagulation factor, thromboelastography, thrombin generation time, surgical reintervention, length of hospital stay and level of pain. Thus, we conclude there is heterogeneity in the parameters authors apply regarding the primary and secondary objectives of our review...

Manejo integral hematológico-odontológico en trombastenia de Glanzmann / Hematology-dental integrated management in Glanzmann thrombasthenia

La trombastenia de Glanzmann (TG) es una enfermedad hematológica de baja frecuencia, tiene un patrón de herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por alteración de la función plaquetaria. Se puede presentar como petequias, epistaxis, hemorragias gastrointestinales y gingivales. Se reporta el caso de un paciente de género masculino que acude a servicio odontológico universitario anexo a hospital de cuarto nivel por presentar gingivorragia severa y aflojamiento de algunos dientes. El manejo integral del paciente muestra la importancia del trabajo multidisciplinario. (Acta Med Colomb 2015; 40: 58-61).

Glanzmann's thrombasthenia (GT) is a low frequency hematologic disease with an autosomal recessive inheritance pattern. It is characterized by impaired platelet function. It It can occur as petechiae, epistaxis and gastrointestinal and gingival bleeding. The case of a male patient who attends University Dental Service annex to fourth level hospital for presenting severe gingival bleeding and loosening of some teeth is reported. The integral management of the patient shows the importance of multidisciplinary work. (Acta Med Colomb 2015; 40: 58-61).

Profilaxis con CCPa en pacientes con hemofilia A con inhibidores de alta respuesta Una estrategia alternativa al estándar de tratamiento / Prophylaxis with activated prothrombin complex concentrate in patients with hemophilia A with high response inhibitors An alternative approach to standard treatment

Introducción: la complicación más grave de los pacientes con hemofilia es el desarrollo de anticuerpos inhibidores; hasta un 30% de los pacientes con hemofilia A severa los desarrollan. Para erradicarlos, la inducción de tolerancia inmune es el tratamiento de elección; cuando persisten, los tratamientos profilácticos con agentes de puente como el concentrado de complejo de protrombina activado CCPa (FEIBA®) o rFVIIa (Novoseven®) ofrecen una alternativa terapéutica para reducir lossangrados y la artropatía hemofílica. Para evaluar la eficacia de profilaxis con CCPa se compararon los sangrados antes y después de recibir profilaxis (11-12 meses) en ocho pacientes hemofílicos con inhibidores de alta respuesta. Material y métodos: se realizó un estudio multicéntrico, se incluyeron niños y adultos con diagnóstico de hemofilia A, con título de inhibidores altos, de cuatro centros de atención en dos ciudades. Se excluyeron pacientes con hemofilia adquirida. Resultados: seis pacientes tenían hemofilia A severa y dos moderada; 7/8 pacientes tenían artropatía hemofílica. La media de edad fue 19 años (rango 7-38) y la del título de inhibidor 80 UB (rango 15-1178). La dosis de CCPa fluctuó entre 40 y 75 U/kg, dos a tres veces por semana. Las tasas anuales de sangrado global y de hemartrosis previas a profilaxis fueron (8/año y 3.1/año)y después de profilaxis durante un periodo de 11-12 meses fueron (1.08/año y 1/año); se encontró una reducción de 86 y 68% respectivamente. No hubo eventos de trombosis. El cumplimiento del esquema de tratamiento con CCPa fue mayor a 80%. Conclusiones: este es el primer reporte de casos en Colombia sobre el uso de CCPa en pacientes hemofílicos con inhibidores del factor VIII de alta respuesta. Persisten interrogantes sobre la duración o ajustes al esquema de tratamiento. (Acta Med Colomb 2015; 40:288-293).

The most serious complication of hemophilia patients is the development of inhibitory antibodies; up to 30% of patients with severe hemophilia A develop them. To eradicate these antibodies, induction of immune tolerance is the treatment of choice; when they persist, prophylactic treatment with bridge agents as activated prothrombin complex concentrate aPCC (FEIBA®) or rFVIIa (Novoseven®) offer a therapeutic alternative for reducing bleeding and hemophilic arthropathy. To evaluate the efficacy of prophylaxis with aPCC, bleeds were compared before and after receiving prophylaxis (11-12 months) in 8 hemophilia patients with high response inhibitors. Material and methods: a multicenter study was conducted in children and adults with a diagnosis of hemophilia A with high titer inhibitors in 4 attention centers in two cities. Patients with acquired haemophilia were excluded. Results: six patients had severe hemophilia A and 2 moderate; 7/8 patients had hemophilic arthropathy. The mean age was 19 years (range 7-38) and mean inhibitor titer was 80 UB (range 151178). aPCC dose ranged from 40-75 U / kg, 2-3 times a week. The overall annual rates of bleeding and hemarthrosis pre-prophylaxis were (8 / year and 3.1 / yr) and after prophylaxis during a period of 11- 12 months were (1.08 / year and 1 / year); a reduction of 86% and 68% respectively was found. There were no thrombotic events. Compliance scheme of aPCC treatment was higher than 80%. Conclusions: this is the first case report in Colombia on the use of aPCC in haemophilia patients with high responding inhibitors to factor VIII. Questions remain about the length or adjustments to the treatment schedule. (Acta Med Colomb 2015; 40:88-293).

Adherencia al tratamiento anticoagulante. Hospital de San José. Bogotá DC, Colombia / Adherence to anticoagulant therapy Hospital de San José - Bogotá dc, Colombia

La anticoagulación requiere monitoreo continuo por el alto riesgo de complicaciones trombóticas y hemorrágicas. El éxito depende en gran medida de la educación del paciente para una adecuada adherencia terapéutica. Objetivo: evaluar esta adherencia en la clínica de anticoagulación del servicio de hematología del Hospital de San José de Bogotá DC (Colombia) durante un período de tres meses. Metodología: estudio descriptivo de corte transversal en el cual se aplicó la escala ARMS. La puntuación total osciló entre 12 y 48, siendo 12 el nivel perfecto y 48 el peor. Resultados: se aplicó el cuestionario a 106 pacientes. En la evaluación global la puntuación estuvo entre 12 y 26 (promedio: 13.72, DS: 2.19), en la subescala sobre la toma del anticoagulante, entre 8 y 19 (promedio: 9.12, DS: 1.58) y en la subescala según la disponibilidad del medicamento entre 4 y 8 (promedio: 4.60, DS: 1.00). La mejor adherencia se identificó en el ítem 5 (promedio: 1.01, DS: 0.13) y la peor en el ítem 1 (promedio: 1.39, DS: 0.56). El 35% (n= 37) obtuvo una adherencia perfecta. Conclusiones: la adherencia terapéutica global es buena, pero se identificaron barreras relacionadas con el paciente y el suministro del anticoagulante, que justifican el fortalecimiento de la educación al paciente y el desarrollo de estrategias para la entrega oportuna del medicamento.

Anticoagulation therapy requires close monitoring because of its high risk of thrombotic or hemorrhagic complications. Patient education is essential to achieve adequate compliance. Objective: to evaluate adherence levels at the anticoagulation clinic at the Hematology Service at San José Hospital, Bogotá DC (Colombia) during a three monthperiod. Methodology: descriptive cross sectional study applying the ARMS scale. Total scores ranged be tween 12 and48, 12 being the highest score and 48 the lowest score. Results: the question naire was applied to 106 patients. Scoresranged between 12 and 26 (average: 13.72, SD: 2.19) in the overall assessment; between 8 and 19 (average: 9.12, SD:1.58) in the subscale measuring level of compliance taking the drug; and between 4 and 8 (average: 4.60, SD: 1.00) inthe subscale measuring drug availability. The best adherence was identified in item 5 (average: 1.01, SD: 0.13) andthe worst in item 1 (average: 1.39, SD: 0.56). A perfect adherence was obtained in 35% (n= 37). Conclusions: overall therapeutic adherence is good, but patient-related and anticoagulant drug delivery-related barriers were identified. These results validate focusing on patient education and developing strategies for timely delivery of anticoagulant drugs.

Trombosis inusuales y trombofilia Un problema difícil de abordar. Experiencia de cuatro años / Unusual thrombosis and thrombophilia A difficult problem to approach. Experience of four years

Resumen Existen territorios vasculares denominados sitios inusuales que pueden presentar eventos trombóticos: senos venosos, miembros superiores y lecho esplácnico, con consecuencias clínicas que pueden ser catastróficas. Se encuentran vacíos de conocimiento en el estudio de los factores involucrados en estas entidades. Objetivo: escribir la frecuencia de trombofilia en pacientes que consultan por trombosis en sitios inusuales al servicio de hematología del Hospital San José, entre enero 2007 y diciembre 2011. Se describe la población en términos demográficos, género, edad, recurrencia, tratamientos empleados y complicaciones asociadas. Métodos: es un estudio descriptivo serie de casos, se incluyeron las historias clínicas de pacientes mayores de 18 años con primer evento trombótico que compromete trayecto vascular en sitio inusual, asistentes a la consulta externa de hematología durante el periodo de estudio, los datos fueron extraídos de las historias clínicas de forma retrospectiva. Resultados: en el estudio ingresaron 73 pacientes, mayoría mujeres (65.8%), la localización de la trombosis fue: senos venosos (47.9%), miembro superior (27.4%), lecho esplácnico (24%). Los factores de riesgo de mayor frecuencia fueron: embarazo (12.5%), consumo de anovulatorios orales (10.4%), tabaquismo (9.6%), puerperio (4.2%). Se encontró trombofilia en 57% de los pacientes con trombosis en sitios inusuales, siendo la más frecuente el síndrome antifosfolípidos. Conclusiones: existe una frecuencia alta para trombofilia en pacientes con trombosis en sitio inusual, siendo el síndrome antifosfolípidos la causa más frecuente en nuestra serie. (Acta MedColomb 2013; 38: 132-137).

Abstract There are vascular territories called unusual sites which may present thrombotic events: venous sinuses, upper limbs and splanchnic bed, with clinical consequences that can be catastrophic. Knowledge gaps are found in the study of the factors involved in these entities. Objective: To describe the frequency of thrombophilia in patients who consult to the Hematology Service of San Jose Hospital due to thrombosis in unusual sites between January 2007 and December 2011. We describe the population in terms of demographics, gender, age, recurrence, treatments used and associated complications. Methods: A case series descriptive study. We included the medical records of patients older than 18 years with first thrombotic event compromising a vascular unusual site, attending the outpatient hematology service during the study period. Data were extracted retrospectively from medical records. Results: 73 patients entered the study; most were women (65.8%). Localization of thrombosis was: venous sinuses (47.9%), upper limb (27.4%), splanchnic bed (24.0%). The most frequent risk factors were: pregnancy (12.5%), use of oral contraceptives (10.4%), smoking (9.6%), postpartum (4.2%). Thrombophilia was found in 57% of patients with thrombosis in unusual sites. The most frequent diagnosis was antiphospholipid syndrome. Conclusions: There is a high frequency of thrombophilia in patients with thrombosis in unusual site, being antiphospholipid syndrome the most common cause in our series. (Acta Med Colomb 2013;38: 132-137).

Características clínicas y paraclínicas de las neoplasias mieloproliferativas crónicas cromosoma Filadelfia negativas / Clinical and paraclinical characteristics of chronic myeloproliferative neoplasms Philadelphia chromosome negative

Objetivo: describir las características clínicas y paraclínicas de los pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas cromosoma Filadelfia negativa valorados en la consulta externa de hematología del Hospital de San José desde enero de 2005 hasta mayo de 2010. Material y métodos: estudio de serie de casos en el que se incluyeron los pacientes diagnosticados con neoplasias mieloproliferativas crónicas cromosoma Filadelfia negativas. Resultados: un total de 34 pacientes con neoplasias mieloproliferativas (NM) cromosomas Filadelfia negativas fueron identificados. El principal diagnóstico encontrado fue de trombocitemia esencial en 17 pacientes (50%), policitemia Vera Rubra en seis pacientes (17.6%), neoplasia mieloproliferativa asociadas a eosinofilia en seis pacientes (17.6%), mielofibrosis primaria en tres pacientes (8.8%) Y neoplasias mieloproliferativas no clasificables en dos pacientes (5.8%). La mediana de edad fue de 63.5 años (RIQ: 51 a 74) y 21 pacientes (61.7%) correspondían al sexo femenino. Dos pacientes del número total progresaron a mielofibrosis (5.8%), ningún paciente desarrolló leucemia aguda. Veintisiete pacientes (79.4%) recibieron hidroxiurea como manejo farmacológico principal. Catorce pacientes presentaron complicaciones (41.1%), de los cuales cinco fueron episodios trombóticos (14.7%), tres episodios hemorrágicos (8.8%), tres pacientes presentaron hipertensión pulmonar (8.8%) y un paciente desarrolló vértigo (2.9%). Finalmente el tiempo desde el diagnóstico hasta la aparición de complicaciones fue de 19.55 meses (RIQ: 8-50.23) Conclusiones: las neoplasias mieloproliferativas crónicas cromosoma Filadelfia negativas son patologías muy raras, el mayor número se agrupan en trombocitemia esencial, policitemia Vera y neoplasias asociadas a eosinofilia. La principal opción terapéutica es la hidroxiurea con una baja toxicidad. No es posible analizar la presencia de las mutaciones tirosina-kinasas (JAK2 V617F, PGDFRA, ...

Objective: describe features clinics and patients with chronic myeloproliferative neoplasm chromosome Philadelphia negative valued at the Hospital San Jose hematology outpatient from January 2005 until May 2010. Materials and methods: Studio series case included patients diagnosed with chronic myeloproliferative neoplasm chromosome Philadelphia negative. Results: A total of 34 chronic myeloproliferative neoplasm chromosome Philadelphia negative patients were identified. The main found diagnosis was Essential Thrombocythemia in 17 patients (50%), Polycythemia Rubra Vera in six patients (17.6%), chronic myeloproliferative neoplasm associated with eosinophilia in six patients (17.6%), myelofibrosis primary in three patients (8.8%) and chronic myeloproliferative neoplasm not classifiable in two patients (5.8%). The median age was 63.5 years (R: 51-74) and 21 patients (61.7%) were female. Two patients in the total number progressed Myelofibrosis (5.8%), no patient acute leukemia development. Twenty-seven patients (79.4%) received Hydroxyurea as main pharmacological management. Fourteen patients presented complications (41.1%), of which fve were thrombotic episodes (14.7%), three bleeding episodes (8.8%), three patients had pulmonary hypertension (8.8%) and one patient developed Vertigo (2.9%). Finally the time since diagnosis until the occurrence of complications was 19.55 months (R: 8-50.23). Conclusión: neoplasm Mieloproliferativas Chronicles are very rare pathologies, as many are grouped into essential Thrombocythemia, Polycythemia Vera and neoplasms associated with Eosinophilia. The main therapeutic option is with a low toxicity Hydroxyurea. It is not possible to analyze the presence of mutations tyrosine kinases (JAK2 V617F PGDFRA PDGFRB, FGFR1) because they are tools of recent entry to the diagnostic arsenal and whose impact as a prognostic factor or therapeutic is in studio. Thrombotic venous events are frequently found in these patients. ...

Hemofilia y osteoporosis / Haemophilia and osteoporosis

Una relación entre la hemofilia y la osteoporosis ha sido sugerida, lo cual ha conducido a la iniciativa de realizar tanto revisiones como estudios acerca de este tema. Las hemofilias son un trastorno de la coagulación hereditario, causado por deficiencia o defecto en la actividad coagulante de los factores VIII (hemofilia A) y IX (hemofilia B). La hemartrosis o hemorragia dentro de las articulaciones representa entre el 65-80% de todas las hemorragias en hemofílicos y determinan en gran parte el deterioro en la calidad de vida por su curso crónico e incapacitante. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por compromiso de la resistencia ósea que aumenta el riesgo de fractura. La hemofilia y la osteoporosis tienen varios aspectos en común: ambas enfermedades están acompañadas de dolor crónico, invalidez, pérdida de la independencia, aumento de la mortalidad y tienen un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes. La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en la población mayor, con alcances socioeconómicos importantes. No obstante, las hemofilias son menos comunes, pero los costos de su tratamiento global son más elevados. Aparte de estas obvias similitudes entre la hemofilia y la osteoporosis, se considera que hay una fuerte relación entre estas dos entidades más que la que se suponía antes, y los pacientes con hemofilia severa y artropatía hemofílica tienen mayor riesgo de tener un pico de masa ósea bajo. La hemofilia está asociada a varios factores que predicen un pico de masa ósea bajo y, ciertos de estos factores, también pueden predecir un aumento en la pérdida de la masa ósea; sin embargo, aún no se ha demostrado que la pérdida ósea sea mayor en hemofílicos más que en los controles sanos, ni el grado en el cual el pico de masa ósea baja confiere un aumento en el riesgo de fractura. Se necesitan estudios prospectivos antes de establecer guías acerca de la prevención o tratamiento de la osteoporosis en hemofílicos, las cuales no pueden solamente basarse en el resultado de la densitometría ósea (DMO) aislada. [Sossa CL, Solano MH, Wandurraga EA, Jiménez SI, Galvis HD, Pérez CA. Hemofilia y osteoporosis. MedUNAB 2008; 11:218-224]

A relationship between haemophilia and osteoporosis has been suggested. This association has driven an initiative to do literature reviews and clinical trials. Haemophilia is a disease characterized by inherited coagulation disorders caused by factor VIII (haemophilia A) and factor IX (haemophilia B) defect or deficiency. Haemarthrosis or bleeding inside the articulation represents between 65 and 80% of all bleeding episodes in haempohilics and cause a decrease in the quality of life because of the chronic and incapacitating properties. Osteoporosis is a bone disease characterized by a progressive decrease in bone quality and increase in the fracture risk. Haemophilia and osteoporosis have various common features; both diseases are associated with chronic pain, disability, lost of independency, increase in mortality and a negative impact in the quality of life. Osteoporosis is a bone metabolic disease more often presented in the elder population with a high socioeconomic burden. Even that haemophilia is a less frequent disease than osteoporosis the cost of treatment is more expensive than osteoporosis. It has been described that patients with severe haemophilia and haemophilic arthropathy are at risk of a low bone mass peak; however currently there has not been confirmed by clinical trials that haemophilic patients have a higher risk of fractures and decreased bone mass than healthy controls, and more prospective trials are needed before conclusions to develop clinical guidelines. [Sossa CL, Solano MH, Wandurraga EA, Jiménez SI, Galvis HD, Pérez CA. Haemophilia and osteoporosis. MedUNAB 2008; 11:218-224].