RESUMEN
The indolyl-naphthyl maleimide 7 is a potent inhibitor of the classical PKC isotypes α,ß and shows excellent selectivity over the novel PKC isotypes δ,ε,η,θ and other kinases belonging to the AGC family. The SAR around 7 as well as the physico-chemical characteristics of selected derivatives and their activity in T and B cell activation and proliferation assays are discussed.
Asunto(s)
Linfocitos B/efectos de los fármacos , Maleimidas/química , Maleimidas/farmacología , Proteína Quinasa C beta/antagonistas & inhibidores , Proteína Quinasa C-alfa/antagonistas & inhibidores , Linfocitos T/efectos de los fármacos , Linfocitos B/citología , Linfocitos B/metabolismo , Sitios de Unión , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Humanos , Indoles/química , Concentración 50 Inhibidora , Isoenzimas/antagonistas & inhibidores , Isoenzimas/metabolismo , Activación de Linfocitos/efectos de los fármacos , Maleimidas/síntesis química , Simulación del Acoplamiento Molecular , Naftoles/química , Unión Proteica , Proteína Quinasa C beta/metabolismo , Proteína Quinasa C-alfa/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Estructura Terciaria de Proteína , Relación Estructura-Actividad , Linfocitos T/citología , Linfocitos T/metabolismoRESUMEN
A novel class of selective inhibitors of ROCK1 and ROCK2 has been identified by structural based drug design. PK/PD experiments using a set of highly selective Rho kinase inhibitors suggest that systemic Rho kinase inhibition is linked to a reversible reduction in lymphocyte counts. These results led to the consideration of topical delivery of these molecules, and to the identification of a lead molecule 7 which shows promising PK and PD in a murine model of pulmonary hypertension after intra-tracheal dosing.
Asunto(s)
Hipertensión Pulmonar/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Quinasas Asociadas a rho/antagonistas & inhibidores , Animales , Cristalografía por Rayos X , Modelos Animales de Enfermedad , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Humanos , Hipertensión Pulmonar/enzimología , Hipertensión Pulmonar/metabolismo , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Ratas , Ratas Endogámicas Lew , Relación Estructura-Actividad , Quinasas Asociadas a rho/metabolismoRESUMEN
The present study describes a novel series of ATP-competitive PKC inhibitors based on the 2,6-naphthyridine template. Example compounds potently inhibit the novel Protein Kinase C (PKC) isotypes δ, ε, η, θ (in particular PKCε/η, and display a 10-100-fold selectivity over the classical PKC isotypes. The prototype compound 11 was found to inhibit PKCθ-dependent pathways in vitro and in vivo. In vitro, a-CD3/a-CD28-induced lymphocyte proliferation could be effectively blocked in 10% rat whole blood. In mice, 11 dose-dependently inhibited Staphylococcus aureus enterotoxin B-triggered IL-2 serum levels after oral dosing.
Asunto(s)
Naftiridinas/química , Proteína Quinasa C/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Administración Oral , Animales , Sitios de Unión , Simulación por Computador , Cristalografía por Rayos X , Enterotoxinas/toxicidad , Interleucina-2/sangre , Isoenzimas/antagonistas & inhibidores , Isoenzimas/metabolismo , Ratones , Naftiridinas/síntesis química , Naftiridinas/farmacocinética , Proteína Quinasa C/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Estructura Terciaria de Proteína , Ratas , Linfocitos T/citología , Linfocitos T/efectos de los fármacos , Linfocitos T/inmunologíaRESUMEN
We describe the discovery of selective and potent Syk inhibitor 11, which exhibited favorable PK profiles in rat and dog and was found to be active in a collagen-induced arthritis model in rats. Compound 11 was selected for further profiling, but, unfortunately, in GLP toxicological studies it showed liver findings in rat and dog. Nevertheless, 11 could become a valuable tool compound to investigate the rich biology of Syk in vitro and in vivo.
Asunto(s)
Artritis Experimental/tratamiento farmacológico , Descubrimiento de Drogas , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Tirosina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Animales , Artritis Experimental/inducido químicamente , Colágeno , Modelos Animales de Enfermedad , Perros , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Femenino , Humanos , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular/sangre , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular/metabolismo , Hígado/efectos de los fármacos , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/efectos adversos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Proteínas Tirosina Quinasas/sangre , Proteínas Tirosina Quinasas/metabolismo , Ratas , Ratas Endogámicas Lew , Relación Estructura-Actividad , Quinasa SykRESUMEN
Three novel aspects emerge for the reaction of [5]metacyclophane (1) with the (intermediate) phenylphosphinidene complex 2 to give the 7-phosphanorbornadiene 3. It is the first 1,4-addition of a phosphinidene complex to an unsaturated system, the first addition of a phosphinidene complex to a benzene ring, and the first [4+1] cycloaddition to an aromatic compound.