Intermediate-effect size p.Arg637Gln in FHOD3 increases risk of HCM and is associated with an aggressive phenotype in homozygous carriers.

Formin homology 2 domain-containing 3 (FHOD3) gene has emerged as one of the main non-sarcomeric genes associated with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), but no cases of biallelic variants associated with disease have been described to date. From 2014 until 2021, FHOD3 was evaluated in our center by next-generation sequencing in 22 806 consecutive unrelated probands. The p.Arg637Gln variant in FHOD3 was enriched in our HCM cohort (284 of 9668 probands; 2.94%) compared with internal controls (64 of 11 480; 0.59%) and gnomAD controls (373 of 64 409; 0.58%), with ORs of 5.40 (95% CI: 4.11 to 7.09) and 5.19 (95% CI: 4.44 to 6.07). The variant affects a highly conserved residue localised in a supercoiled alpha helix considered a clustering site for HCM variants, and in heterozygosis can act as a predisposing factor (intermediate-effect variant) for HCM, with an estimated penetrance of around 1%. Additionally, seven homozygous carriers of p.Arg637Gln in FHOD3 were identified. All but one (unaffected) showed an early presentation and a severe HCM phenotype. All this information suggest that p.Arg637Gln variant in FHOD3 is a low-penetrant variant, with an intermediate effect, that contributes to the development of HCM in simple heterozygosis, being associated with a more severe phenotype in homozygous carriers.

Characterization of the plasma proteomic profile of Fabry disease: Potential sex- and clinical phenotype-specific biomarkers.

Fabry disease (FD) is a X-linked rare lysosomal storage disorder caused by deficient α-galactosidase A (α-GalA) activity. Early diagnosis and the prediction of disease course are complicated by the clinical heterogeneity of FD, as well as by the frequently inconclusive biochemical and genetic test results that do not correlate with clinical course. We sought to identify potential biomarkers of FD to better understand the underlying pathophysiology and clinical phenotypes. We compared the plasma proteomes of 50 FD patients and 50 matched healthy controls using DDA and SWATH-MS. The >30 proteins that were differentially expressed between the 2 groups included proteins implicated in processes such as inflammation, heme and haemoglobin metabolism, oxidative stress, coagulation, complement cascade, glucose and lipid metabolism, and glycocalyx formation. Stratification by sex revealed that certain proteins were differentially expressed in a sex-dependent manner. Apolipoprotein A-IV was upregulated in FD patients with complications, especially those with chronic kidney disease, and apolipoprotein C-III and fetuin-A were identified as possible markers of FD with left ventricular hypertrophy. All these proteins had a greater capacity to identify the presence of complications in FD patients than lyso-GB3, with apolipoprotein A-IV standing out as being more sensitive and effective in differentiating the presence and absence of chronic kidney disease in FD patients than renal markers such as creatinine, glomerular filtration rate and microalbuminuria. Identification of these potential biomarkers can help further our understanding of the pathophysiological processes that underlie the heterogeneous clinical manifestations associated with FD.

Aspectos microvasculares da miocardiopatia diabética / Microvascular aspects of diabetic myocardiopathy

Seis pacientes diabéticos e quatro com curva anormal de tolerância à glicose, todos com o quadro clínico de miocardiopatia diabética, foram submetidos à biopsia de pele, objetivando o estudo da microcirculaçäo em território cutâneo. Os quatro pacientes com curva anormal de tolerância à glicose desenvolveram hiperglicemia de jejum no decorrer dos três primeiros anos que se seguiram à biopsia de pele. Em nenhum caso havia evidências clínicas de neuropatia ou nefropatia diabética e em apenas um demonstrou-se alguns microaneurismas pela fundoscopia convencional. Nos dez casos, a biopsia cutânea revelou as alteraçöes típicas da microangiopatia dibética, tais como espessamento laminar e concêntrico da parede dos pequenos vasos e deposiçäo associada de grânulos de material PAS positivo. Dos resultados obtidos, os autores retiraram as seguintes conclusöes: 1) a microangiopatia diabética, em território cutâneo, constitui parte integrante da síndrome clínico-patológica da miocardiopatia diabética, ou seja, o paciente com miocardiopatia diabética é um diabético com doença microvascular; 2) o aspecto da microangiopatia observada na biopsia cutânea se superpöe ao aspecto descrito, previamente, em estudos de necropsia, na microcirculaçäo coronária de indivíduos com miocardiopatia diabética; 3) considerando as correlaçöes conhecidas entre a presença de microangiopatia em território cutâneo e muscular e a neuropatia, a nefropatia e a retinopatia diabéticas, pode-se admitir que, em portadores de miocardiopatia diabética, a microangiopatia em território cutâneo constituia a expressäo mais acessível de alteraçöes semelhantes ao nível da microcirculaçäo coronária; 4) a microangiopatia e a miocardiopatia diabéticas podem instalar-se de forma precoce, precedendo ao aparecimento da hiperglicemia de jejum. Em miocardiopatas com curva anormal de tolerância à glicose, a demonstraçäo de microangiopatia diabética na biopsia cutânea pode sugerir a presença de miocardiopatia diabética

Indicaçäo cirúrgica nas valvulopatias crônicas mitrais e aórticas / Surgical indication in chronic valvular heart disease

A indicaçäo cirúrgica nas valvulopatias crônicas é, ainda, tema polêmico, já que as repercussöes clínicas e hemodinâmicas das várias enfermidades dependem näo apenas da gravidade da lesäo anatômica das diferentes válvulas, mas, também, de condiçöes dinâmicas individuais associadas, além da presença de fatorees de risco aleatório, capazes de alterar importantemente o quadro clínico preexistente e de atuar como fatores preditivos de complicaçöes de alta morbidade e mortalidade. Alie-se a isto as necessidades físicas e psicológicas de cada paciente e a sua sensibilidade individual, as quais repercutem sobre a existência ou näo de sintomas, elemento subjetivo avaliado pelo próprio paciente. Como regra, a cirurgia valvular deve ser reservada aos pacientes sintomáticos com lesäo mecânica severa, beneficiados pelo uso pleno de terapêutica medicamentosa no controle dos fenômenos dinâmicos, conscientes dos riscos e benefícios da operaçäo e aptos para atenderem as demandas acarretadas pela cirurgia. Em qualquer condiçäo mórbida, a presença de fatores de risco aleatório deve ter peso importante na decisäo de indicar a cirurgia. A crescente possibilidade de procedimentos conservadores deve ampliar progressivamente o espectro da indicaçäo cirúrgica, seja nas lesöes estenóticas, seja nas valvulopatias crônicas com sobrecarga de volume.

Cardiopatia chagásica: estado atual de conhecimentos

Até hoje ainda näo se descobriu a cura da doença de chagas, que uma vez no organismo humano, afeta näo só o coraçäo mas também o tubo digestivo, podendo ser letal. De seis a oito milhöes de brasileiros säo atingidos por esta enfermidade, cuja infeccäo simples e sob várias formas é acompanhada por um mecanismo complexo de evoluçäo

Miocardiopatia diabética: aspectos clínicos peculiares / Diabetic cardiomyopathy: peculiar clinical aspects

Dez pacientes portadores de diabetes mellitus com evidências de comprometimento miocárdico e coronárias pérvias à cinecoronariografia foram avaliados sob o ponto de vista clínico, eletrocardiográfico, radiológico e laboratorial, objetivando definir aspectos distintivos da enfermidade miocárdica, capazes de permitir o seu reconhecimento clínico. Além da existência do distúrbio metabólico subjacente, a miocardiopatia diabética caracteriza-se pela presença de angina de peito típica, com macrocirculaçäo coronariana permeável, taquicardia sinusal persistente, ausência de alteraçäo do automatismo ventricular e distúrbios da conduçäo pelo ramo esquerdo do feixe de His ou pelo seu fascículo anterior. Os autores concluem que a miocardiopatia que acomete os indivíduos diabéticos é uma entidade nosológica distinta e que pode ser reconhecida pelos seus aspectos clínicos peculiares