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Biochim Biophys Acta ; 1863(12): 2868-2880, 2016 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-27627464

RESUMO

The nociceptive noxious heat-activated receptor - TRPV1, conducts calcium and sodium, thus producing a depolarizing receptor potential, leading to activation of nociceptive neurons. TRPV1-mediated calcium and sodium influx is negatively modulated by calcium, via calcium-dependent desensitization of TRPV1 channels. A mitochondrial Ca2+ uniporter - MCU, controls mitochondrial Ca2+ entry while a sodium/calcium transporter - NCLX shapes calcium and sodium transients by mediating sodium entry into and removing calcium from the mitochondria. The functional interplay between TRPV1, MCU and NCLX, in controlling the cytosolic and mitochondrial calcium and sodium transients and subsequently the nociceptive excitability, is poorly understood. Here, we used cytosolic and mitochondrial fluorescent calcium and sodium imaging together with electrophysiological recordings of TRPV1-induced currents in HEK293T cells and nociceptor-like dissociated rat dorsal root ganglion neurons, while modulating NCLX or MCU expression using specific small interfering RNA (siNCLX). We show that the propagation of the TRPV1-induced cytosolic calcium and sodium fluxes into mitochondria is dependent on coordinated activity of NCLX and MCU. Thus, knocking-down of NCLX triggers down regulation of MCU dependent mitochondrial Ca2+ uptake. This in turn decreases rate and amplitude of TRPV1-mediated cytosolic calcium, which inhibits capsaicin-induced inward current and neuronal firing. TRPV1-mediated currents were fully rescued by intracellular inclusion of the fast calcium chelator BAPTA. Finally, NCLX controls capsaicin-induced cell death, by supporting massive mitochondrial Ca2+ shuttling. Altogether, our results suggest that NCLX, by regulating cytosolic and mitochondrial ionic transients, modulates calcium-dependent desensitization of TRPV1 channels, thereby, controlling nociceptive signaling.


Assuntos
Canais de Cálcio/metabolismo , Cálcio/metabolismo , Nociceptores/metabolismo , Trocador de Sódio e Cálcio/metabolismo , Sódio/metabolismo , Canais de Cátion TRPV/metabolismo , Potenciais de Ação/efeitos dos fármacos , Potenciais de Ação/fisiologia , Animais , Canais de Cálcio/genética , Capsaicina/farmacologia , Ácido Egtázico/análogos & derivados , Ácido Egtázico/farmacologia , Gânglios Espinais/citologia , Gânglios Espinais/efeitos dos fármacos , Gânglios Espinais/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica , Células HEK293 , Humanos , Masculino , Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Potencial da Membrana Mitocondrial/fisiologia , Proteínas Mitocondriais , Imagem Molecular , Nociceptores/citologia , Nociceptores/efeitos dos fármacos , Cultura Primária de Células , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Análise de Célula Única , Trocador de Sódio e Cálcio/antagonistas & inibidores , Trocador de Sódio e Cálcio/genética , Canais de Cátion TRPV/antagonistas & inibidores , Canais de Cátion TRPV/genética
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