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1.
Cancer Cell ; 37(6): 834-849.e13, 2020 06 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32442403

RESUMO

Molecular mechanisms underlying adaptive targeted therapy resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are poorly understood. Here, we identify SETD5 as a major driver of PDAC resistance to MEK1/2 inhibition (MEKi). SETD5 is induced by MEKi resistance and its deletion restores refractory PDAC vulnerability to MEKi therapy in mouse models and patient-derived xenografts. SETD5 lacks histone methyltransferase activity but scaffolds a co-repressor complex, including HDAC3 and G9a. Gene silencing by the SETD5 complex regulates known drug resistance pathways to reprogram cellular responses to MEKi. Pharmacological co-targeting of MEK1/2, HDAC3, and G9a sustains PDAC tumor growth inhibition in vivo. Our work uncovers SETD5 as a key mediator of acquired MEKi therapy resistance in PDAC and suggests a context for advancing MEKi use in the clinic.


Assuntos
Cromatina/genética , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Metiltransferases/metabolismo , Terapia de Alvo Molecular , Neoplasias Pancreáticas/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Animais , Apoptose , Carcinoma Ductal Pancreático/tratamento farmacológico , Carcinoma Ductal Pancreático/metabolismo , Carcinoma Ductal Pancreático/patologia , Proliferação de Células , Feminino , Antígenos de Histocompatibilidade/genética , Antígenos de Histocompatibilidade/metabolismo , Histona Desacetilases/química , Histona Desacetilases/genética , Histona Desacetilases/metabolismo , Histona-Lisina N-Metiltransferase/antagonistas & inibidores , Histona-Lisina N-Metiltransferase/genética , Histona-Lisina N-Metiltransferase/metabolismo , Humanos , MAP Quinase Quinase 1/antagonistas & inibidores , MAP Quinase Quinase 1/genética , MAP Quinase Quinase 1/metabolismo , MAP Quinase Quinase 2/antagonistas & inibidores , MAP Quinase Quinase 2/genética , MAP Quinase Quinase 2/metabolismo , Metiltransferases/antagonistas & inibidores , Metiltransferases/genética , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Endogâmicos NOD , Camundongos SCID , Neoplasias Pancreáticas/metabolismo , Neoplasias Pancreáticas/patologia , Piridonas/farmacologia , Pirimidinonas/farmacologia , Células Tumorais Cultivadas , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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