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1.
Biochem Cell Biol ; 102(3): 226-237, 2024 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38377487

RESUMO

We here describe the structure-based design of small molecule inhibitors of the type IV secretion system of Helicobacter pylori. The secretion system is encoded by the cag pathogenicity island, and we chose Cagα, a hexameric ATPase and member of the family of VirB11-like proteins, as target for inhibitor design. We first solved the crystal structure of Cagα in a complex with the previously identified small molecule inhibitor 1G2. The molecule binds at the interface between two Cagα subunits and mutagenesis of the binding site identified Cagα residues F39 and R73 as critical for 1G2 binding. Based on the inhibitor binding site we synthesized 98 small molecule derivates of 1G2 to improve binding of the inhibitor. We used the production of interleukin-8 of gastric cancer cells during H. pylori infection to screen the potency of inhibitors and we identified five molecules (1G2_1313, 1G2_1338, 1G2_2886, 1G2_2889, and 1G2_2902) that have similar or higher potency than 1G2. Differential scanning fluorimetry suggested that these five molecules bind Cagα, and enzyme assays demonstrated that some are more potent ATPase inhibitors than 1G2. Finally, scanning electron microscopy revealed that 1G2 and its derivatives inhibit the assembly of T4SS-determined extracellular pili suggesting a mechanism for their anti-virulence effect.


Assuntos
Adenosina Trifosfatases , Proteínas de Bactérias , Helicobacter pylori , Helicobacter pylori/enzimologia , Humanos , Adenosina Trifosfatases/antagonistas & inibidores , Adenosina Trifosfatases/metabolismo , Adenosina Trifosfatases/química , Proteínas de Bactérias/antagonistas & inibidores , Proteínas de Bactérias/metabolismo , Proteínas de Bactérias/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Sistemas de Secreção Tipo IV/metabolismo , Sistemas de Secreção Tipo IV/química , Sistemas de Secreção Tipo IV/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Infecções por Helicobacter/tratamento farmacológico , Infecções por Helicobacter/microbiologia , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/química , Modelos Moleculares , Sítios de Ligação , Relação Estrutura-Atividade , Linhagem Celular Tumoral , Interleucina-8/metabolismo
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 23(14): 4267-71, 2013 Jul 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23735741

RESUMO

In this report we describe the synthesis and evaluation of diverse 4-arylproline analogs as HCV NS3 protease inhibitors. Introduction of this novel P2 moiety opened up new SAR and, in combination with a synthetic approach providing a versatile handle, allowed for efficient exploitation of this novel series of NS3 protease inhibitors. Multiple structural modifications of the aryl group at the 4-proline, guided by structural analysis, led to the identification of analogs which were very potent in both enzymatic and cell based assays. The impact of this systematic SAR on different drug properties is reported.


Assuntos
Antivirais/síntese química , Hepacivirus/enzimologia , Prolina/análogos & derivados , Inibidores de Proteases/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/química , Antivirais/farmacocinética , Sítios de Ligação , Desenho de Fármacos , Meia-Vida , Hepacivirus/fisiologia , Simulação de Acoplamento Molecular , Prolina/síntese química , Prolina/farmacocinética , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Estrutura Terciária de Proteína , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacos
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 21(12): 3658-63, 2011 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21550240

RESUMO

Replacement of the benzimidazole core of allosteric Thumb Pocket 1 HCV NS5B finger loop inhibitors by more lipophilic indole derivatives provided up to 30-fold potency improvements in cell-based subgenomic replicon assays. Optimization of C-2 substitution on the indole core led to the identification of analogs with EC(50)<100 nM and modulated the pharmacokinetic properties of the inhibitors based on preliminary data from in vitro ADME profiles and in vivo rat PK.


Assuntos
Amidas/química , Benzimidazóis/síntese química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Indóis/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Regulação Alostérica , Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Animais , Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Células CACO-2 , Hepacivirus/enzimologia , Hepacivirus/genética , Humanos , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/genética
4.
Bioorg Med Chem Lett ; 21(12): 3664-70, 2011 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21592789

RESUMO

In this part 2, new indole 5-carboxamide Thumb Pocket 1 inhibitors of HCV NS5B polymerase are described. Structure-activity relationships (SAR) were explored at the central amino acid linker position and the right-hand-side of the molecule in an attempt to identify molecules with a balanced overall profile of potency (EC(50)<100 nM), physicochemical properties and ADME characteristics.


Assuntos
Aminoácidos/química , Benzimidazóis/síntese química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepacivirus/enzimologia , Indóis/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Regulação Alostérica , Sequência de Aminoácidos , Aminoácidos/síntese química , Aminoácidos/farmacologia , Animais , Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Células CACO-2 , Hepacivirus/genética , Humanos , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Dados de Sequência Molecular , Estrutura Molecular , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/genética
5.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(3): 857-61, 2010 Feb 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20074949
6.
J Med Chem ; 55(17): 7650-66, 2012 Sep 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22849725

RESUMO

Combinations of direct acting antivirals (DAAs) that have the potential to suppress emergence of resistant virus and that can be used in interferon-sparing regimens represent a preferred option for the treatment of chronic HCV infection. We have discovered allosteric (thumb pocket 1) non-nucleoside inhibitors of HCV NS5B polymerase that inhibit replication in replicon systems. Herein, we report the late-stage optimization of indole-based inhibitors, which began with the identification of a metabolic liability common to many previously reported inhibitors in this series. By use of parallel synthesis techniques, a sparse matrix of inhibitors was generated that provided a collection of inhibitors satisfying potency criteria and displaying improved in vitro ADME profiles. "Cassette" screening for oral absorption in rat provided a short list of potential development candidates. Further evaluation led to the discovery of the first thumb pocket 1 NS5B inhibitor (BILB 1941) that demonstrated antiviral activity in patients chronically infected with genotype 1 HCV.


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Genótipo , Humanos , Modelos Moleculares , Proteínas não Estruturais Virais/química
7.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(16): 4437-41, 2007 Aug 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17583503

RESUMO

A series of aryl thiotetrazolylacetanilides were synthesized and found to be potent inhibitors of the HIV-1 wild type and K103N/Y181C double mutant reverse transcriptases. The incorporation of an alkynyl fragment on the aniline provided inhibitors with excellent cellular activity and extensive SAR led to the identification of one inhibitor having good oral bioavailability in rats.


Assuntos
Acetanilidas/farmacologia , Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Transcriptase Reversa do HIV/genética , HIV-1/efeitos dos fármacos , HIV-1/genética , Acetanilidas/química , Animais , Disponibilidade Biológica , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Mutação , Ratos , Inibidores da Transcriptase Reversa/química , Inibidores da Transcriptase Reversa/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade
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