RESUMO
A series of substituted benzofuropyrimidinones with pan-PIM activities and excellent selectivity against a panel of diverse kinases is described. Initial exploration identified aryl benzofuropyrimidinones that were potent, but had cell permeability limitation. Using X-ray crystal structures of the bound PIM-1 complexes with 3, 5m, and 6d, we were able to guide the SAR and identify the alkyl benzofuropyrimidinone (6l) with good PIM potencies, permeability, and oral exposure.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Furanos/química , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/química , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/metabolismo , Pirimidinonas/síntese química , Pirimidinonas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
CDC7 is a serine/threonine kinase that has been shown to be required for the initiation and maintenance of DNA replication. Up-regulation of CDC7 is detected in multiple tumor cell lines, with inhibition of CDC7 resulting in cell cycle arrest. In this paper, we disclose the discovery of a potent and selective CDC7 inhibitor, XL413 (14), which was advanced into Phase 1 clinical trials. Starting from advanced lead 3, described in a preceding communication, we optimized the CDC7 potency and selectivity to demonstrate in vitro CDC7 dependent cell cycle arrest and in vivo tumor growth inhibition in a Colo-205 xenograft model.
Assuntos
Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/química , Pirimidinonas/farmacocinética , Animais , Sítios de Ligação , Pontos de Checagem do Ciclo Celular/efeitos dos fármacos , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Simulação por Computador , Humanos , Camundongos , Neoplasias/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Pirimidinonas/uso terapêutico , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo , Regulação para CimaRESUMO
We report the discovery of a series of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidine derivatives as potent and selective JAK2 inhibitors. High throughput screening of our in-house compound library led to the identification of hit 1, from which optimization resulted in the discovery of highly potent and selective JAK2 inhibitors. Advanced lead 10d demonstrated a significant dose-dependent pharmacodynamic and antitumor effect in a mouse xenograft model. Based upon the desirable profile of 10d (XL019) it was advanced into clinical trials.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Prolina/análogos & derivados , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/química , Apoptose/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Haplorrinos , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Janus Quinase 2/metabolismo , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/patologia , Prolina/administração & dosagem , Prolina/química , Prolina/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirimidinas/administração & dosagem , Pirimidinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
The development and application of high-load, recyclable magnetic Co/C hybrid ROMP-derived benzenesulfonyl chloride and analogues is reported. The regeneration and utility of these reagents in the methylation/alkylation of various carboxylic acids is demonstrated via efficient retrieval of the magnetic reagent with a neodymium magnet. Additional reactions employing the analogue sulfonic acid and in situ generated magnetic benzenesulfonyl azide are also reported.