RESUMO
4-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperidine-4-ylmethyl)-6-chlorochromen-2-one (7) is a potent, orally bioavailable melanin concentrating hormone receptor 1 (MCHr1) antagonist that causes dose-dependent weight loss in diet-induced obese mice. Further evaluation of 7 in an anesthetized dog model of cardiovascular safety revealed adverse hemodynamic effects at a plasma concentration comparable to the minimally effective therapeutic concentration. These results highlight the need for scrutiny of the cardiovascular safety profile of MCHr1 antagonists.
Assuntos
Cumarínicos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores do Hormônio Hipofisário/antagonistas & inibidores , Receptores de Somatostatina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Fármacos Antiobesidade/efeitos adversos , Fármacos Antiobesidade/síntese química , Fármacos Antiobesidade/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Encéfalo/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Cumarínicos/efeitos adversos , Cumarínicos/farmacologia , Cães , Ingestão de Alimentos/efeitos dos fármacos , Metabolismo Energético , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Obesos , Contração Miocárdica/efeitos dos fármacos , Piperidinas/efeitos adversos , Piperidinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
This article describes the discovery of a series of potent inhibitors of Polo-like kinase 1 (PLK1). Optimization of this benzolactam-derived chemical series produced an orally bioavailable inhibitor of PLK1 (12c, MLN0905). In vivo pharmacokinetic-pharmacodynamic experiments demonstrated prolonged mitotic arrest after oral administration of 12c to tumor bearing nude mice. A subsequent efficacy study in nude mice achieved tumor growth inhibition or regression in a human colon tumor (HT29) xenograft model.