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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 27(11): 2629-2633, 2017 06 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28462834

RESUMO

Using fragment based and structure based drug discovery strategies a series of novel Sortilin inhibitors has been identified. The inhibitors are based on the N-substituted 1,2,3-triazol-4-one/ol heterocyclic template. X-ray crystallography shows that the 1,2,3-triazol-4-one/ol acts as a carboxylic acid isostere, making a bi-dentate interaction with an arginine residue of Sortilin, an interaction which has not been previously characterised for this heterocycle.


Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/antagonistas & inibidores , Triazóis/química , Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/metabolismo , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Simulação de Dinâmica Molecular , Estrutura Terciária de Proteína , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/metabolismo
2.
Acta Crystallogr D Biol Crystallogr ; 70(Pt 2): 451-60, 2014 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24531479

RESUMO

Sortilin is a type I membrane glycoprotein belonging to the vacuolar protein sorting 10 protein (Vps10p) family of sorting receptors and is most abundantly expressed in the central nervous system. Sortilin has emerged as a key player in the regulation of neuronal viability and has been implicated as a possible therapeutic target in a range of disorders. Here, the identification of AF40431, the first reported small-molecule ligand of sortilin, is reported. Crystals of the sortilin-AF40431 complex were obtained by co-crystallization and the structure of the complex was solved to 2.7 Šresolution. AF40431 is bound in the neurotensin-binding site of sortilin, with the leucine moiety of AF40431 mimicking the binding mode of the C-terminal leucine of neurotensin and the 4-methylumbelliferone moiety of AF40431 forming π-stacking with a phenylalanine.


Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/antagonistas & inibidores , Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/química , Cumarínicos/química , Leucina/análogos & derivados , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/genética , Sítios de Ligação , Cristalização , Cristalografia por Raios X , Células HEK293 , Humanos , Leucina/química , Ligantes , Neurotensina/química , Fenilalanina/química , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/genética , Relação Estrutura-Atividade
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 24(1): 177-80, 2014 Jan 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24355129

RESUMO

The identification of the novel, selective, orally bioavailable Sortilin inhibitor AF38469 is described. Structure-activity relationships and syntheses are reported, along with an X-ray crystal structure of the sortilin-AF38469 protein-inhibitor complex.


Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/antagonistas & inibidores , Hidrocarbonetos Fluorados/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Hidrocarbonetos Fluorados/síntese química , Hidrocarbonetos Fluorados/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade
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