RESUMO
Patients chronically infected with Trypanosoma cruzi develop chronic Chagas' heart disease (cChHD). Their Ab response is suspected to be involved in the cardiac pathogenesis. Reactivity of serum Abs from these patients has been extensively studied but little is known about the diversity of the in vivo IgG repertoire. We analyzed 125 variable H chain (VH) genes and compared it to repertoires from healthy individuals, and patients with autoimmune processes and other infections. VH were from plasma cells isolated from heart tissue of three cChHD patients and from a Fab combinatorial library derived from bone marrow of another cChHD patient. The role of the parasite in shaping the Ab repertoire was assessed analyzing VH genes before and after panning against T. cruzi Ag. Among recovered VH genes, a significantly increased representation of VH4 was observed. Plasma cells at the site of cardiac infiltration showed an increased VH1 usage. CDR3 lengths were similar to the ones found in the healthy repertoire and significantly shorter than in other infections. VH derived from anti-T. cruzi Fab and plasma cells showed a higher proportion of hypermutated genes, 46.9% and 43.75%, respectively, vs 30.9% of the cChHD patient repertoire, pointing to the role of parasite Ags in the shaping of the humoral response in Chagas' disease. No histological evidence of germinal center-like structures was observed in heart tissue. In accordance, VH analysis of heart plasmocytes revealed no evidence of clonal B cell expansion, suggesting that they migrated into heart tissue from secondary lymphoid organs.
Assuntos
Anticorpos Antiprotozoários/genética , Cardiomiopatia Chagásica/imunologia , Rearranjo Gênico do Linfócito B/genética , Cadeias Pesadas de Imunoglobulinas/biossíntese , Cadeias Pesadas de Imunoglobulinas/genética , Região Variável de Imunoglobulina/biossíntese , Região Variável de Imunoglobulina/genética , Adulto , Sequência de Aminoácidos , Anticorpos Antiprotozoários/biossíntese , Antígenos de Protozoários/imunologia , Linfócitos B/imunologia , Linfócitos B/parasitologia , Linfócitos B/patologia , Cardiomiopatia Chagásica/parasitologia , Cardiomiopatia Chagásica/patologia , Doença Crônica , Regiões Determinantes de Complementaridade/biossíntese , Regiões Determinantes de Complementaridade/genética , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Dados de Sequência Molecular , Hipermutação Somática de Imunoglobulina/genética , Trypanosoma cruzi/imunologiaRESUMO
En la búsqueda de marcadores serológicos de daño miocárdico activo en pacientes con infección crónica chagásica, se demuestra que el suero de aquéllos que presentan cardiomiopatía manifiesta reconoce las regiones C-terminales de las proteínas ribosomales P del Trypanosoma cruzi. En este estudio se demuestra que la infección no induce la respuesta autoinmune anti P que caracteriza a los pacientes con lupus, sino origina una respuesta anti P característica, expresada por los niveles elevados de anticuerpos contra las regiones polianiónicas presentes en dichas proteínas. Los anticuerpos anti P chagásicos son responsables del efecto estimulante de la IgG de los pacientes con cardiomiopatía chagásica crónica sobre los receptores ß1 adrenérgicos cardíacos, razón por la cual podrían participar en la patogenia de algunas manifestaciones de la cardiomiopatía chagásica crónica, en particular en las arritmias ventriculares. Los resultados de este trabajo indican que la actividad funcional (y patogenicidad) sobre el tejido miocárdico de los anticuerpos generados contra antígenos intracelulares del parásito resultan de su capacidad para reaccionar en forma cruzada con proteínas de la membrana celular cardíaca. Esta demostración obliga a replantear la utilización de quimioterápicos tripanomicidas eficientes y tolerados a largo plazo para anular la producción de esos anticuerpos
Assuntos
Humanos , Anticorpos , Lúpus Eritematoso Sistêmico , Cardiomiopatia Chagásica , Receptores Adrenérgicos beta 1 , Biomarcadores/análise , Proteínas Ribossômicas , Tripanossomicidas/administração & dosagemRESUMO
Anticuerpos estimulantes que reconocen los receptores ß adrenérgicos han sido descriptos en pacientes con cardiomiopatía dilatada idiopática, miocarditis aguda, enfermedad de Chagas y arritmias ventriculares primarias. La prevalencia de anticuerpos estimulantes que reconocen los receptores ß adrenérgicos con actividad agonista fue estudiada en pacientes con cardiopatía isquémica y disfunción ventricular izquierda severa en comparación con pacientes con cardiopatía isquémica y función ventricular izquierda normal o moderadamente deprimida, con cardiomiopatía dilatada idiopática y controles sanos. El suero de pacientes con cardiopatía isquémica y disfunción ventricular izquierda severa contiene anticuerpos que reconocen y estimulan los receptores ß adrenérgicos, con una prevalencia similar a la de los pacientes con cardiomiopatía dilatada idiopática. Ello sugeriría que en la cardiopatía isquémica con disfunción ventricular izquierda severa el importante daño miocárdico isquémico podría inducir una respuesta inmunorregulatoria anormal que involucra a los receptores ß adrenérgicos por mecanismos desconocidos o la presencia de una cardiomiopatía concomitante no sospechada. En cualquier caso, la demostración de la presencia de estos anticuerpos puede modificar en forma sustancial los conceptos actuales sobre la patogenia y terapéutica de los pacientes coronarios en la etapa dilatada y terminal de su enfermedad