RESUMO
The discovery of a series of 4-aminoethyl-3-(phenylsulfonyl)-1H-indoles, dual acting norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) and 5-HT(2A) receptor antagonists, is described. The synthesis and structure-activity relationship (SAR) of this novel series of compounds is also presented.
Assuntos
Indóis/farmacologia , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/síntese química , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/farmacologia , Norepinefrina/metabolismo , Antagonistas do Receptor 5-HT2 de Serotonina , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Transporte Biológico/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Humanos , Indóis/síntese química , Indóis/metabolismo , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/metabolismo , Receptor 5-HT2A de Serotonina/metabolismo , Antagonistas da Serotonina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
New diphenolic azoles as highly selective estrogen receptor-beta agonists are reported. The more potent and selective analogues of these series have comparable binding affinities for ERbeta as the natural ligand 17beta-estradiol but are >100-fold selective over ERalpha. Our design strategy not only followed a traditional SAR approach but also was supported by X-ray structures of ERbeta cocrystallized with various ligands as well as molecular modeling studies. These strategies enabled us to take advantage of a single conservative residue substitution in the ligand-binding pocket, ERalpha Met(421) --> ERbeta Ile(373), to optimize ERbeta selectivity. The 7-position-substituted benzoxazoles (Table 5) were the most selective ligands of both azole series, with ERB-041 (117) being >200-fold selective for ERbeta. The majority of ERbeta selective agonists tested that were at least approximately 50-fold selective displayed a consistent in vivo profile: they were inactive in several models of classic estrogen action (uterotrophic, osteopenia, and vasomotor instability models) and yet were active in the HLA-B27 transgenic rat model of inflammatory bowel disease. These data suggest that ERbeta-selective agonists are devoid of classic estrogenic effects and may offer a novel therapy to treat certain inflammatory conditions.
Assuntos
Isoxazóis/síntese química , Fenóis/síntese química , Receptores de Estrogênio/agonistas , Antagonistas de Androgênios/síntese química , Antagonistas de Androgênios/química , Antagonistas de Androgênios/farmacologia , Animais , Animais Geneticamente Modificados , Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Sítios de Ligação , Temperatura Corporal/efeitos dos fármacos , Doenças Ósseas Metabólicas/prevenção & controle , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Receptor beta de Estrogênio , Feminino , Antígeno HLA-B27/genética , Humanos , Isoxazóis/química , Isoxazóis/farmacologia , Masculino , Camundongos , Modelos Moleculares , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Fenóis/química , Fenóis/farmacologia , Próstata/anatomia & histologia , Próstata/efeitos dos fármacos , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores de Estrogênio/química , Relação Estrutura-Atividade , Transcrição Gênica/efeitos dos fármacos , Útero/anatomia & histologia , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
The syntheses of a series of 2-arylindene-1-ones as potent ligands of ERbeta and ERalpha are described. Several compounds exhibited high potency and moderate selectivity for the ERbeta receptor. X-ray and modeling studies were used to understand ligand binding orientation and observed affinity.