RESUMO
A series of thiadiazole derivatives has been designed as potential allosteric, substrate competitive inhibitors of the protein kinase JNK. We report on the synthesis, characterization and evaluation of a series of compounds that resulted in the identification of potent and selective JNK inhibitors targeting its JIP-1 docking site.
Assuntos
Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Tiadiazóis/síntese química , Tiadiazóis/farmacologia , Desenho de Fármacos , Células HeLa , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazóis/químicaRESUMO
A new series of 2-thioether-benzothiazoles has been synthesized and evaluated for JNK inhibition. The SAR studies led to the discovery of potent, allosteric JNK inhibitors with selectivity against p38.
Assuntos
Benzotiazóis/química , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo , Regulação Alostérica , Benzotiazóis/síntese química , Benzotiazóis/farmacologia , Simulação por Computador , Descoberta de Drogas , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Fragmentos de Peptídeos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/metabolismoRESUMO
We report comprehensive structure-activity relationship studies on a novel series of c-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitors. The compounds are substrate competitive inhibitors that bind to the docking site of the kinase. The reported medicinal chemistry and structure-based optimizations studies resulted in the discovery of selective and potent thiadiazole JNK inhibitors that display promising in vivo activity in mouse models of insulin insensitivity.