Anti-IL-7 receptor α monoclonal antibody (GSK2618960) in healthy subjects - a randomized, double-blind, placebo-controlled study.

AIM: Interleukin (IL)-7 signalling modulates T cell activity and is implicated in numerous autoimmune diseases. The present study investigated the safety, pharmacokinetics, target engagement, pharmacodynamics and immunogenicity of GSK2618960, an IL-7 receptor-α subunit (CD127) monoclonal antibody. METHODS: A double-blind (sponsor-unblind) study of a single intravenous infusion of either GSK2618960 (0.6 mg kg-1 or 2.0 mg kg-1 ) or placebo was carried out in 18 healthy subjects over 24 weeks. RESULTS: GSK2618960 was well tolerated; there were no serious or significant adverse events. The observed half-life was 5 (±1) days (2.0 mg kg-1 ), with nonlinear pharmacokinetics. Full receptor occupancy (>95%) was observed until day 8 (0.6 mg kg-1 ) and day 22 (2.0 mg kg-1 ). Maximal inhibition of IL-7-mediated signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) phosphorylation was observed in 5/6 subjects until day 22 (2.0 mg kg-1 ). Mean circulating IL-7 and soluble receptor (CD127) levels were increased above baseline during days 2 and 15 (0.6 mg kg-1 ) and days 2 and 22 (2.0 mg kg-1 ). No meaningful changes were observed in absolute numbers or proportions of immune cell populations or inflammatory cytokine profiles (IL-6, tumour necrosis factor-α, interferon-γ, IL-2). Persistent antidrug antibodies (ADAs) were detected in 5/6 subjects administered a dose of 0.6 mg kg-1 (neutralizing in 2/6) and in 6/6 subjects administered 2.0 mg kg-1 (neutralizing in 5/6). CONCLUSION: GSK2618960 was well tolerated and blocked IL-7 receptor signalling upon full target engagement. Although there was no discernible impact on peripheral T cell subsets in healthy subjects, GSK2618960 may effectively modulate the autoinflammatory activity of pathogenic T cells in diseased tissue. A relatively short half-life is likely the result of target-mediated rather than ADA-mediated clearance.

Characterisation of the clinical and activated T cell response to repeat delayed-type hypersensitivity skin challenges in human subjects, with KLH and PPD, as a potential model to test T cell-targeted therapies.

OBJECTIVE: To characterise the delayed-type hypersensitivity (DTH) skin reaction to repeated challenges of keyhole limpet hemocyanin (KLH) and tuberculin purified protein derivative (PPD) in healthy volunteers, as a potential model to test T cell-targeted investigational agents. SUBJECTS, TREATMENT AND METHODS: Forty-nine subjects received either KLH, PPD, or PBS repeat skin challenges, and clinical assessments including induration, erythema and Laser Doppler Imaging. Skin biopsies or suction blisters were taken after challenge to investigate the cellular infiltrate of the challenge site, the T cell activation status, as determined by LAG-3 expression, and, specifically for the blister, the concentrations of inflammatory cytokines. Point estimates, estimates of variation and corresponding 95% confidence intervals were constructed for each type of challenge and timepoint. RESULTS: The DTH response could be measured at 48 and 120 h post-KLH and PPD challenge with induration, erythema and Laser Doppler Imaging, with 48 h post-challenge demonstrating the peak of the response. PPD was well tolerated in subjects after multiple challenges, however, a significant number of KLH-treated subjects demonstrated an injection site reaction 6-7 days following the SC injection. PPD demonstrated a boost effect on the second challenge as measured by increased induration, where as this was not noted consistently for KLH. Compared to unchallenged and PBS control-injected skin, increased T cell numbers were detected in the challenge site by both the skin suction blister and biopsy technique, at either time point following KLH or PPD challenge. Use of the T cell activation marker LAG-3 demonstrated the activated phenotype of these cells. In skin blisters, higher numbers of LAG-3+ T cells were detected at 48 h post-challenge, whereas in the biopsies, similar numbers of LAG-3+ cells were observed at both 48 and 120 h. Analysis of blister T cell subpopulations revealed some differences in phenotypes between the time points and between the CD4 and CD8 T cells. Blister cytokine analysis revealed a pro-inflammatory dominated signature in PPD-challenged skin. CONCLUSIONS: In summary, our data support the use of a repeat KLH and PPD DTH challenge in clinical trials and that the clinical measures of induration and to a lesser extent erythema are appropriate to monitor the clinical DTH response. Both the blister and biopsy can be utilised to assess and quantify activated T cells and at the dose used, PPD was better tolerated than KLH and hence may be optimal for future studies.

Hipertensão renovascular / Renovascular hypertension

Hipertensão arterial renovascular é a forma mais comum de hipertensão secundária (2% a 7% em muitos trabalhos). Embora exames laboratoriais especializados sejam caros, às vezes são necessários, ela seria considerada como diagnóstico diferencial em todo paciente com hipertensão. Sua detecção é de grande importância, visto que a angioplastia e procedimentos cirúrgicos têm se tornado mais viáveis em seu tratamento definitivo.

Infarto agudo do miocárdio em jovem secundário ao uso de crack / Myocardial infarction occuring in an young man due to crack use

The relation between cocaine use and cardiovascular disease has been well documented including coronary artery vasoconstriction, coronary thrombosis, accelerated atherosclerosis, myocarditis, cardiomyopathies and endocarditis. Cocaine use has reached epidemic proportions. Cocaine is the most commonly abused drug among young patients. We report the case of a 32-year-old male admitted to the emergency department with myocardial infarction secondary to an overdose of cocaine.

Sinais de isquemia miocárdica associada a hemorragia subaracnóide / Signs of Myocardial Ischemia Associated with Subarachnoid Haemorrhage

Electrocardiographic changes, left ventricular wall motion abnormalities, myocardial ischemia, myocytolysis and arrhythmias have been well documented in patients with cerebral bleed. These complications may be related to stimulation of autonomic nervous system and central nervous system. We report a case of a 38-year-old back woman without previous heart disease, taken to emergency unit with headache and subarachnoid Haemorrhage. One day after, she complained of retroesternal pain. An electrocardiographic tracing showed significant and diffuse ST-T wave abnormalities. The patient remained stable with no neurologic or cardiac deficits. She was treated with bed rest, nimodipine, isossorbide propranolol and is symptomless six months of follow-up

Valor diagnóstico do teste ergométrico na detecçäo da isquemia miocárdica silenciosa no paciente idoso com hipertensäo sistólica / Value od exercises testing for silent myocardial ischemia in elderley patientes with systolic hypertension

OBJETIVO: Avaliar o valor diagnóstico do teste ergométrico (TE) na detecçäo da isquemia silenciosa no idoso com hipertensäo sistólica isolada. MÉTODOS: foram comparados, 110 pacientes com hipertensäo sitólica (grupo A), com 104 pacientes sem hipertensäo (grupo B). Eles foram submetidos a TE, conforme protocolado de Bruce, entre janeiro/91 a dezembro/94. O esforço era interrompido se a a freqüência máxima fosse alcançada ou se desenvolvessem fadiga, dispnéia, arritmia severa, hipotensäo e depressäo significativa do segmento ST>= 2mm (0,2mV). RESULTADOS - O TE mostrou depressäo isquêmica de ST em 22 (20 'por cento') dos pacientes idosos com hipertensäo sistólica e em 12(11,5 "por cento") dos idosos-controle. O tempo de esforço foi mais curto nos hipertensos: 7,1 ñ 2,9 min vs 8,8 ñ 2,5 min. A depressäo de ST foi maior nos hipertensos do que no grupo controle: 2,5 ñ 0,8 mm vs 1,9 ñ 0,4 mm. A duraçäo isquêmica do ST foi também mais prolongada no grupo hipertenso do que no controle: 5,4 ñ 2,8 min vs 3,4 ñ 1,9 min. CONCLUSÄO: Pacientes idosos com hipertensäo sistólica isolada têm mais isquemia miocárdica silenciosa do que isodos normotensos. Entre idosos hipertensos houve uma prevalência de isquemia silenciosa 1,7 vezes mais freqüente que idosos nomotensos, de mesma faixa etária (20 "por cento" vs 11,5 "por cento", p < 0,003).

Arritmias cardíacas / Cardiac arrhythmias

As arritmias cardíacas são responsáveis por uma taxa significativa de mortalidade em doenças cardiovasculares. A decisão sobre o tratamento é freqüentemente tomada na unidade de emergência. O eletrocardiograma (ECG) é um exame importante, que pode proporcionar informações diagnósticas precisas na avaliação de pacientes com arritmias. Os autores apresentam uma abordagem atualizada para o diagnóstico, avaliação clínica e tratamentos farmacológico e não-farmacológico das arritmias ventriculares e supreventriculares.

Inibidores da enzima de conversäo de angiotensina: farmacologia e uso terapêutico / Angiotensin converting enzyme inhibitors: pharmacology and therapeutic use

Os autores revisam a fisiologia do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) na regulaçäo do equilíbrio hidrossalino e homeostase da pressäo arterial. Faz-se abordagem prática dos inibidores da enzima de conversäo (IECAs), com ênfase especial sobre a aplicaçäo clínica dessas drogas. Os IECAs representam, hoje, uma singular classe de medicamentos na terapêutica e profilaxia do fenômeno de remodelamento cardiovascular, notadamente na hipertensäo arterial (HA) e insuficiência cardíaca (IC), doenças de alta prevalência, com elevadas taxas de morbidade e mortalidade no mundo inteiro.

Obesidade e coração: a forma e localização vão muito além de um mero problema estético / Obesity and hearth: the form and location goes to beyond a mere aesthetic problem

A obesidade é uma doença comum associada com sérias implicações psicossociais e com conseqüências médicas. É quase sempre diagnosticada com base no peso corporal global ou medidas mais acuradas, como relação peso/altura ou índice de massa corporal (IMC) de Quetelet. Todo indivíduo cujo peso está 20 por cento acima do ideal ou um IMC >= 30kg/m² é considerado obeso. As complicações médicas mais comuns da obesidade incluem doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2. Hoje sabe-se, à luz de recentes pesquisas, que muitas complicações maiores da obesidade se restringem aquelas pessoas que têm a chamada obesidade central ou abdominal. Pessoas cuja obesidade concentra-se na parte inferior ou gluteofemoral (forma ginecóide) têm as mesmas cargas psicossociais da doença, mas poucas chances de complicações mais sérias, quando comparadas com pessoas não-obesas

Doença pericárdica: aspectos práticos / Pericardic disease: practical aspects

O pericárdio tem dois folhetos, visceral e parietal. Há um espaço virtual entre os dois folhetos, com 20-60ml de líquido, que facilita o deslizamento das partes visceral e parietal. A pressão é negativa (-3 a -7mmHg), o que cria um vácuo e facilita o enchimento diastólico. O pericárdio é enervado mais em sua parte infero-dorsal por fibras do nervo frênico. A doença pericárdica tem sido crescentemente reconhecida, sobretudo porque pacientes com neoplasia, doença renal em estágio final e doenças do tecido conectivo estão com sobrevida mais longa. Este aumento na estatística também resulta de complicações de procedimentos terapêuticos e diagnósticos, cirurgia cardíaca, procedimentos invasivos, uso de drogas como procainamida, hidralazina, fenitoína, anticoagulantes orais etc., além do uso mais disseminado da ecocardiografia, exame de grande sensibilidade no diagnóstico de doença pericárdica (1, 2)

Edema agudo de pulmao / Acute pulmonare edema

O edema agudo de pulmao pode ter causa cardiogenica)por pressao capilar pulmonar elevada)ou nao cardiogenica(com baixa pressao capilar).O edema pulmonar cardiogenico e associado com um aumento da pressao hidrostatica capilar ventricular esquerda(disfuncao sistolica)ou insuficiencia cardiaca diastolica secundaria,por exemplo,a estenose mitral,hypertensao arterial e cardiomiopatia hipertrofica.A historia medica e exame fisico em geral sao suficientes para iniciar o tratamento

Hipertensäo arterial secundária a intoxicaçäo por mercúrio com síndrome clínico-laboratorial simulando feocromocitoma / Arterial hypertension due to mercury intoxication with clinical and laboratorial syndrome simulating pheochromocytoma

Um adolescente de 17 anos deu entrada no hospital com queixas de cefaléia, irritabilidade, sudorese e hipertensäo arterial(HA) severa. O quadro clínico e testes bioquímicos iniciais sugeriram feocromocitoma, sendo tratado com nifedipina, clinidina e propranolol. Com informaçöes adicionais de exposiçäo a vapor de mercúrio, dosagens urinária e sangüínea de mercúrio confirmaram a intoxicaçäo. O paciente recebeu terapia de quelaçäo com dimercrapol(BAL) e penicilamina com remissäo dos sintomas e normalizaçäo da HA em 2 meses. O caso tem relevância para a prática médica devido à semelhança entre intoxicaçäo por mercúrio e HA secundária ao feocromocitoma.

Eletricidade: efeitos sistêmicos e cardiovasculares / Eletricity: systemic and cardiovascular effects

Acidentes por eletricidade continuam sendo responsáveis por um número substancial de morbidade e mortalidade. As vítimas de choque elétrico apresentam um amplo espectro de complicaçöes, variando de uma sensaçäo transitória desagradável secundária a uma exposiçäo a corrente elétrica de baixa intensidade até morte súbita por eletrocussäo acidental. Esta revisäo descreve os mecanismos patogênicos responsáveis, complicaçöes sistêmicas e cardiovasculares, bem como a prevençäo, prognóstico e o tratamento das injúrias e arritmias cardácas.

Cardiomiopatias / Cardiomyopathies

Os autores discorrem sobre o täo polêmico - mas ainda atraente - tema que é o estudo das cardiomiopatias. Novos avanços têm ocorrido, com o estudo da participaçäo genética e dos desvios metabólicos envolvidos na gênese de muitas formas antes classificadas como idiopáticas. Ao contrário de causas secundárias, nas quais a patogênese é melhor compreendida, nestas doenças miocárdicas primárias a etiopatogenia ainda é um mistério. O trabalho aborda a classificaçao fisiopatológica ou morfo-hemodinâmica, com destaque para os principais métodos diagnósticos, como eletrocardiografia, radiologia e ecocardiografia. Por fim, os autores dissertam sobre algumas formas específicas ou secundárias a doenças sistêmicas e sobre as modalidades terapêuticas atualmente disponíveis, como os compostos digitálicos, diuréticos, vasodilatadores, betabloqueadores, antagonistas de cálcio, meios antiarrítmicos e cirurgia na cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hipertensäo arterial secundário à intoxicaçäo por mercúrio com síndrome clinicolaboratorial simulando feocromocitoma / Hypertension secundary to mercury poisoning with clinical laboratory syndrome simulating pheochromocytoma

A 17-year-old boy was admitted to the hospital because of severe hypertension (200/130mmHg), headache, irritability, and sweating, etc. Initial biochemical tests suggestied pheochromocytoma, being treated with nifedipine, clonidine and propranolol. However with report of exposure to mercury vapor, twenty four hour hour urine screening and measurement of blood mercury confirmed intoxication. The patient underment ccourses of checation therapy with dimercaprol (BAL) and penicillamine with remission of symptoms and normalization of hypertension after two months. This case have relevance for current practice regarding similarity between mercury intoxication and hypertension secondary to pheochromocytoma

Edema agudo de pulmão / Acute pulmonare edema

O edema agudo de pulmão pode ter causa cardiogênica (por pressão capilar pulmonar elevada) ou não-cardiogênica (com baixa pressão capilar). O edema pulmonar cardiogênico é associado com aumento de pressão hidrostática capilar, que excede a pressão caloidosmótica plasmática, como sucede a uma insuficiência ventricular esquerda (disfunção sistólica) ou insuficiência cardíaca diastólica secundária - por exempli, estenose mitral, hipertensão arterial e cardiomiopatia hipertrófica. A história médica e o exame físico em geral são suficientes para o início do tratamento