RESUMO
The highly potent, selective, and brain-penetrant metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists 3-(5-pyridin-2-yl-2H-tetrazol-2-yl)benzonitrile (47) and 3-fluoro-5-(5-pyridin-2-yl-2H-tetrazol-2-yl)benzonitrile (48) are reported. Compound 47 is active in the rat fear-potentiated startle (FPS) model of anxiety with ED(50) = 5.4 mg/kg (po) when dosed acutely. In this model the anxiolytic effects of 47 rapidly tolerate on repeated dosing.
Assuntos
Ansiolíticos/síntese química , Ansiolíticos/farmacologia , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Animais , Ansiolíticos/administração & dosagem , Ansiolíticos/química , Estrutura Molecular , Ratos , Receptor de Glutamato Metabotrópico 5 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The introduction of a hydroxyl group into the 5-position of the diaryl furanone system provides highly selective inhibitors of cyclooxygenase-2. These molecules can be converted into their sodium salts which are water soluble, facilitating intravenous formulation. These salts show excellent potency in rat models of pain, fever and inflammation.
Assuntos
Inibidores de Ciclo-Oxigenase/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase/farmacologia , Furanos/síntese química , Furanos/farmacologia , Isoenzimas/metabolismo , Prostaglandina-Endoperóxido Sintases/metabolismo , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Células CHO , Fenômenos Químicos , Físico-Química , Cricetinae , Ciclo-Oxigenase 2 , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2 , Edema/induzido quimicamente , Edema/prevenção & controle , Febre/induzido quimicamente , Febre/tratamento farmacológico , Humanos , Proteínas de Membrana , Dor/induzido quimicamente , Dor/tratamento farmacológico , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por SubstratoRESUMO
Pyridazinone was found to be an excellent core template for selective COX-2 inhibitors. Two potent, selective and orally active COX-2 inhibitors, which were highly efficacious in rat paw edema and rat pyresis models, have been obtained.
Assuntos
Inibidores de Ciclo-Oxigenase/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase/farmacocinética , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Piridazinas/síntese química , Animais , Linhagem Celular , Ciclo-Oxigenase 1 , Ciclo-Oxigenase 2 , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2 , Inibidores de Ciclo-Oxigenase/farmacologia , Edema/tratamento farmacológico , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Proteínas de Membrana , Taxa de Depuração Metabólica , Prostaglandina-Endoperóxido Sintases , Piridazinas/farmacocinética , Piridazinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The COX-2 inhibitor DFP [5,5-dimethyl-3-(2-propoxy)-4-methanesulfonylphenyl)-2(5H)-furanone] was found to have a long half-life in humans. Analogues have been characterized in order to optimize pharmacokinetics. This has lead to the discovery of 5(S)-(5-ethyl-5-methyl-3-(2-propoxy)-4-methanesulfonylphenyl)-2(5H)-furanone analogue 11 a potent and selective COX-2 inhibitor which is metabolized to a greater extent than DFP upon incubation with rat and human hepatocytes, suggesting a shorter half-life in humans.