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J Clin Invest ; 131(6)2021 03 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33555272

RESUMO

T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive hematologic malignancy with inferior outcome compared with that of B cell ALL. Here, we show that Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) was upregulated in high-risk T-ALL with KMT2A rearrangements (KMT2A-R) or an immature immunophenotype. In KMT2A-R cells, we identified RUNX2 as a direct target of the KMT2A chimeras, where it reciprocally bound the KMT2A promoter, establishing a regulatory feed-forward mechanism. Notably, RUNX2 was required for survival of immature and KMT2A-R T-ALL cells in vitro and in vivo. We report direct transcriptional regulation of CXCR4 signaling by RUNX2, thereby promoting chemotaxis, adhesion, and homing to medullary and extramedullary sites. RUNX2 enabled these energy-demanding processes by increasing metabolic activity in T-ALL cells through positive regulation of both glycolysis and oxidative phosphorylation. Concurrently, RUNX2 upregulation increased mitochondrial dynamics and biogenesis in T-ALL cells. Finally, as a proof of concept, we demonstrate that immature and KMT2A-R T-ALL cells were vulnerable to pharmacological targeting of the interaction between RUNX2 and its cofactor CBFß. In conclusion, we show that RUNX2 acts as a dependency factor in high-risk subtypes of human T-ALL through concomitant regulation of tumor metabolism and leukemic cell migration.


Assuntos
Subunidade alfa 1 de Fator de Ligação ao Core/metabolismo , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/metabolismo , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Quimiotaxia de Leucócito , Criança , Subunidade alfa 1 de Fator de Ligação ao Core/genética , Subunidade beta de Fator de Ligação ao Core/metabolismo , Progressão da Doença , Regulação da Expressão Gênica no Desenvolvimento , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Rearranjo Gênico , Hematopoese , Histona-Lisina N-Metiltransferase/genética , Histona-Lisina N-Metiltransferase/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Camundongos , Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/genética , Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/metabolismo , Biogênese de Organelas , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/genética , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/patologia , RNA Mensageiro/genética , RNA Mensageiro/metabolismo , Receptores CXCR4/metabolismo , Transdução de Sinais
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