RESUMO
BACKGROUND: Cisplatin, a chemotherapy used to treat solid tumors, causes acute kidney injury (AKI), a known risk factor for chronic kidney disease and mortality. AKI diagnosis relies on biomarkers which are only measurable after kidney damage has occurred and functional impairment is apparent; this prevents timely AKI diagnosis and treatment. Metabolomics seeks to identify metabolite patterns involved in cell tissue metabolism related to disease or patient factors. The A Canadian study of Cisplatin mEtabolomics and NephroToxicity (ACCENT) team was established to harness the power of metabolomics to identify novel biomarkers that predict risk and discriminate for presence of cisplatin nephrotoxicity, so that early intervention strategies to mitigate onset and severity of AKI can be implemented. OBJECTIVE: Describe the design and methods of the ACCENT study which aims to identify and validate metabolomic profiles in urine and serum associated with risk for cisplatin-mediated nephrotoxicity in children and adults. DESIGN: Observational prospective cohort study. SETTING: Six Canadian oncology centers (3 pediatric, 1 adult and 2 both). PATIENTS: Three hundred adults and 300 children planned to receive cisplatin therapy. MEASUREMENTS: During two cisplatin infusion cycles, serum and urine will be measured for creatinine and electrolytes to ascertain AKI. Many patient and disease variables will be collected prospectively at baseline and throughout therapy. Metabolomic analyses of serum and urine will be done using mass spectrometry. An untargeted metabolomics approach will be used to analyze serum and urine samples before and after cisplatin infusions to identify candidate biomarkers of cisplatin AKI. Candidate metabolites will be validated using an independent cohort. METHODS: Patients will be recruited before their first cycle of cisplatin. Blood and urine will be collected at specified time points before and after cisplatin during the first infusion and an infusion later during cancer treatment. The primary outcome is AKI, defined using a traditional serum creatinine-based definition and an electrolyte abnormality-based definition. Chart review 3 months after cisplatin therapy end will be conducted to document kidney health and survival. LIMITATIONS: It may not be possible to adjust for all measured and unmeasured confounders when evaluating prediction of AKI using metabolite profiles. Collection of data across multiple sites will be a challenge. CONCLUSIONS: ACCENT is the largest study of children and adults treated with cisplatin and aims to reimagine the current model for AKI diagnoses using metabolomics. The identification of biomarkers predicting and detecting AKI in children and adults treated with cisplatin can greatly inform future clinical investigations and practices.
CONTEXTE: Le cisplatine, un agent utilisé en chimiothérapie pour traiter les tumeurs solides, entraîne de l'insuffisance rénale aiguë (IRA); un facteur de risque connu de néphropathie chronique et de mortalité. Le diagnostic de l'IRA repose sur des biomarqueurs qui ne sont mesurables qu'après l'apparition d'une lésion rénale et d'une déficience fonctionnelle; ce qui empêche le diagnostic et le traitement précoce de la maladie. La métabolomique s'efforce d'établir le profil des métabolites impliqués dans le métabolisme des tissus cellulaires en relation avec des facteurs liés à la maladie ou au patient. Une étude canadienne portant sur la métabolomique et la néphrotoxicité du cisplatine (ACCENT) s'est amorcée, elle explore la puissance de la métabolomique dans l'identification de nouveaux biomarqueurs permettant de prédire le risque de néphrotoxicité du cisplatine et d'en distinguer la présence. L'objectif étant de mettre en Åuvre des stratégies d'intervention précoce, dès l'apparition de l'IRA, et de limiter la gravité de la maladie. OBJECTIFS: Décrire la conception et la méthodologie de l'étude ACCENT. Cette étude vise à établir et à valider des profils métabolomiques, dans l'urine et le sérum, associés au risque de néphrotoxicité médiée par le cisplatine chez les enfants et les adultes. TYPE D'ÉTUDE: Étude de cohorte prospective. CADRE: Six centres canadiens d'oncologie (trois centres pédiatriques, un centre pour adultes et deux centres mixtes). SUJETS: L'étude porte sur 300 adultes et 300 enfants pour qui un traitement par cisplatine est prévu. MESURES: L'IRA sera confirmée par mesure de la créatinine et des électrolytes dans le sérum et l'urine au cours de deux cycles de perfusion de cisplatine. De nombreuses variables relatives au patient et à la maladie seront recueillies prospectivement avant et pendant le traitement. Les analyses métabolomiques des échantillons de sérum et d'urine seront effectuées par spectrométrie de masse. Une approche métabolomique non ciblée sera utilisée pour analyser les échantillons avant et après les perfusions de cisplatine pour identifier les biomarqueurs candidats d'une IRA découlant du traitement par cisplatine. Les métabolites candidats seront validés dans une cohorte indépendante. MÉTHODOLOGIE: Les patients seront recrutés avant le premier cycle de cisplatine. Le sang et l'urine seront recueillis à des moments précis, soit avant et pendant le traitement; plus précisément lors de la première perfusion, puis d'une perfusion subséquente au cours du traitement contre le cancer. Le principal critère d'évaluation est la présence d'IRA, laquelle sera établie selon la définition classique fondée sur la mesure de la créatinine sérique et d'une autre définition fondée sur les anomalies électrolytiques. Un examen des dossiers trois mois après la fin du traitement par cisplatine sera effectué afin de documenter la santé rénale et la survie des patients. LIMITES: Il pourrait être impossible de corriger tous les facteurs confusionnels mesurés et non mesurés lors de l'évaluation de la prédiction de l'IRA à l'aide de profils de métabolites. La collecte de données sur plusieurs sites sera un défi. CONCLUSION: ACCENT est la plus vaste étude portant sur des enfants et des adultes traités avec le cisplatine; cette étude tente de revoir le modèle actuel en utilisant la métabolomique pour diagnostiquer l'IRA. L'identification de biomarqueurs permettant de prédire et de détecter l'IRA chez les enfants et les adultes traités par cisplatine pourrait grandement éclairer les futures études et pratiques cliniques. RENSEIGNEMENTS SUR L'ENREGISTREMENT DE L'ESSAI CLINIQUE: ClinicalTrials.gov, insuffisance rénale induite par le cisplatine, NCT04442516.
RESUMO
BACKGROUND: Childhood cancer survivors experience adverse drug events leading to lifelong health issues. The Applying Biomarkers to Minimize Long-Term Effects of Childhood/Adolescent Cancer Treatment (ABLE) team was established to validate and apply biomarkers of cancer treatment effects, with a goal of identifying children at high risk of developing cancer treatment complications associated with thrombosis, graft-versus-host disease, hearing loss, and kidney damage. Cisplatin is a chemotherapy well known to cause acute and chronic nephrotoxicity. Data on biomarkers of acute kidney injury (AKI) and late renal outcomes in children treated with cisplatin are limited. OBJECTIVE: To describe the design and methods of the pan-Canadian ABLE Nephrotoxicity study, which aims to evaluate urine biomarkers (neutrophil gelatinase-associated lipocalin [NGAL] and kidney injury molecule-1 [KIM-1]) for AKI diagnosis, and determine whether they predict risk of long-term renal outcomes (chronic kidney disease [CKD], hypertension). DESIGN: This is a 3-year observational prospective cohort study. SETTING: The study includes 12 Canadian pediatric oncology centers. PATIENTS: The target recruitment goal is 150 patients aged less than 18 years receiving cisplatin. Exclusion criteria: Patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 or a pre-existing renal transplantation at baseline. MEASUREMENTS: Serum creatinine (SCr), urine NGAL, and KIM-1 are measured during cisplatin infusion episodes (pre-infusion, immediate post-infusion, discharge sampling). At follow-up visits, eGFR, microalbuminuria, and blood pressure are measured and outcomes are collected. METHODS: Outcomes: AKI is defined as per SCr criteria of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines. CKD is defined as eGFR <90 mL/min/1.73m2 or albumin-to-creatinine ratio≥3mg/mmol. Hypertension is defined as per guidelines. Procedure: Patients are recruited before their first or second cisplatin cycle. Participants are evaluated during 2 cisplatin infusion episodes (AKI biomarker validation) and at 3, 12, and 36 months post-cisplatin treatment (late outcomes). LIMITATIONS: The study has a relatively moderate sample size and short follow-up duration. There is potential for variability in data collection since multiple sites are involved. CONCLUSIONS: ABLE will provide a national platform to study biomarkers of late cancer treatment complications. The Nephrotoxicity study is a novel study of AKI biomarkers in children treated with cisplatin that will greatly inform on late cisplatin renal outcomes and follow-up needs.
MISE EN CONTEXTE: Les survivants d'un cancer infantile éprouvent des effets indésirables dus à leurs traitements, ce qui leurs engendrent des problèmes de santé à vie. L'équipe The Applying Biomarkers to Minimize Long-Term Effects of Childhood/Adolescent Cancer Treatment (ABLE) vise à valider des biomarqueurs d'effets indésirables causés par les traitements contre le cancer et identifier les enfants à risque de développer des complications associées aux problèmes de coagulation, à la maladie du greffon contre l'hôte, la perte auditive et l'insuffisance rénale. La chimiothérapie cisplatine cause des dommages aux reins à court et à long terme. Relativement peu de données existent sur les biomarqueurs d'insuffisance rénale aigüe (IRA) et sur les problèmes rénaux à long terme chez les enfants traités avec le cisplatine. OBJECTIFS: Décrire les méthodologies de l'étude pancanadienne néphrotoxique ABLE qui vise à évaluer si les biomarqueurs urinaires (neutrophil gelatinase-associated lipocalin [NGAL] et kidney injury molecule-1[KIM-1]) peuvent diagnostiquer l'IRA, et s'ils peuvent prédire le risque de développer l'insuffisance rénale chronique (IRC) et l'hypertension artérielle à long terme. CADRE ET TYPE D'ÉTUDE: Étude prospective observationnelle de 3 ans dans 12 centres d'oncologie pédiatrique canadiens. PARTICIPANTS: cible de 150 patients âgés <18 ans recevant du cisplatine. Critères d'exclusion: Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)<30 mL/min/1.73m2 ou avoir reçu une transplantation rénale. MESURES: Créatinine sérique, NGAL/KIM-1 sont mesurés pendant les infusions de cisplatine (échantillonnage avant l'infusion, après, et avant la sortie de l'hôpital). Visites de suivi: DFGe, microalbuminurie et tension artérielle sont mesurés; les résultats sont recueillis. MÉTHODOLOGIE: Critères d'évaluation: L'IRA est définie selon les critères de créatinine sérique de la classification Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). L'IRC est définie comme ayant un DFGe<90 mL/min/1.73m2 ou un ratio d'albumine/créatinine ≥3mg/mmol. L'hypertension est définie selon les lignes directrices. Procédure: Le recrutement: à lieu au premier ou deuxième cycle de cisplatine. Les patients sont évalués pendant deux infusions de cisplatine (validation des biomarqueurs d'IRA) et 3, 12 et 36 mois après le cisplatine (évaluation des problèmes rénaux à long terme). LIMITES DE L'ÉTUDE: La taille de l'échantillon est relativement modérée et la durée du suivi est moyennement courte. Il pourrait potentiellement avoir de la variabilité dans la collecte de données car plusieurs sites d'études sont impliqués. CONCLUSIONS: ABLE génèrera une plateforme nationale pour étudier les biomarqueurs de complications à long terme des traitements contre le cancer. L'étude néphrotoxique ABLE est une étude novatrice des biomarqueurs de l'IRA chez les enfants traités avec le cisplatine qui contribuera grandement à identifier les problèmes rénaux à long terme causés par le cisplatine et la nécessité de suivis cliniques.