RESUMO
The NO-sGC-cGMP signaling pathway plays an important role in the cardiovascular system. Loss of nitric oxide tone or impaired signaling has been associated with cardiovascular diseases, such as hypertension, pulmonary hypertension and heart failure. Direct activation of sGC enzyme independent of NO represents a novel approach for modulating NO signaling with tremendous therapeutic potential. Herein, we describe the design of a structurally novel class of heme-dependent sGC stimulators containing the 3,3-dimethylpyrrolidin-2-one moiety which resulted in the identification of the potent, selective stimulator 30 (MK-2947) for the treatment of hypertension.
Assuntos
Anti-Hipertensivos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Hipertensão/tratamento farmacológico , Guanilil Ciclase Solúvel/metabolismo , Anti-Hipertensivos/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The preparation of a series of substituted indoles coupled to six- and seven-membered cyclic lactams is described and their role as human glycogen phosphorylase a inhibitors discussed. The SAR of the indole moiety and lactam ring are presented.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Glicogênio Fosforilase/antagonistas & inibidores , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Cinética , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Quinolinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Preparation and screening of mixture libraries based on a 2-arylindole scaffold resulted in the discovery of potent ligands for a variety of G-protein coupled receptors.
Assuntos
Técnicas de Química Combinatória , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Receptores de Superfície Celular/metabolismo , Amidas/síntese química , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Aminas/síntese química , Aminas/química , Aminas/farmacologia , Ligação Competitiva/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Proteínas de Ligação ao GTP , Humanos , Indóis/química , Ligantes , Receptores de Quimiocinas/metabolismo , Receptores de Serotonina/metabolismo , Receptores de Taquicininas/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of 4-(aminoheterocycle)piperidine derived 1,3,4 trisubstituted pyrrolidine CCR5 antagonists is reported. Compound 4a is shown to have good binding affinity (1.8 nM) and antiviral activity in PBMC's (IC(95)=50 nM). Compound 4a also has improved PK properties relative to 1.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores CCR5 , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Animais , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Células CHO , Quimiocina CCL4 , Cricetinae , Meia-Vida , Células HeLa , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Proteínas Inflamatórias de Macrófagos/metabolismo , Piperidinas/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , RatosRESUMO
The 4-(3-phenylprop-1-yl)piperidine moiety of the 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine CCR5 antagonist 1 was modified with electron deficient aromatics as well as replacement of the benzylic methylene with sulfones, gem-difluoromethylenes and alcohols in an effort to balance the antiviral potency with reasonable pharmacokinetics.