RESUMO
We present Illuminator, a user-friendly web front end to computational models such as docking and 3D shape similarity calculations. Illuminator was specifically created to allow non-experts to design and submit molecules to computational chemistry programs. As such it provides a simple user interface allowing users to submit jobs starting from a 2D structure. The models provided are pre-optimized by computational chemists for each specific target. We provide an example of how Illuminator was used to prioritize the design of molecular substituents in the Anadys HCV Polymerase (NS5B) project. With 7500 submitted jobs in 1.5 years, Illuminator has allowed project teams at Anadys to accelerate the optimization of novel leads. It has also improved communication between project members and increased demand for computational drug discovery tools.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Técnicas de Química Combinatória , Biologia Computacional , Desenho de Fármacos , Descoberta de Drogas/métodos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , SoftwareRESUMO
The activity of the secreted phosphodiesterase autotaxin produces the inflammatory signaling molecule LPA and has been associated with a number of human diseases including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). We screened a single DNA-encoded chemical library (DECL) of 225 million compounds and identified a series of potent inhibitors. Optimization of this series led to the discovery of compound 1 (X-165), a highly potent, selective, and bioavailable small molecule. Cocrystallization of compound 1 with human autotaxin demonstrated that it has a novel binding mode occupying both the hydrophobic pocket and a channel near the autotaxin active site. Compound 1 inhibited the production of LPA in human and mouse plasma at nanomolar levels and showed efficacy in a mouse model of human lung fibrosis. After successfully completing IND-enabling studies, compound 1 was approved by the FDA for a Phase I clinical trial. These results demonstrate that DECL hits can be readily optimized into clinical candidates.
Assuntos
Hidantoínas/uso terapêutico , Fibrose Pulmonar Idiopática/tratamento farmacológico , Inibidores de Fosfodiesterase/uso terapêutico , Diester Fosfórico Hidrolases/metabolismo , Piperidinas/uso terapêutico , Compostos de Espiro/uso terapêutico , Animais , Bleomicina , Cristalografia por Raios X , DNA/química , Cães , Humanos , Hidantoínas/síntese química , Hidantoínas/metabolismo , Fibrose Pulmonar Idiopática/induzido quimicamente , Fibrose Pulmonar Idiopática/patologia , Pulmão/patologia , Masculino , Camundongos Endogâmicos C57BL , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/metabolismo , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/metabolismo , Ligação Proteica , Ratos , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/metabolismoRESUMO
The discovery of 5,5'- and 6,6'-dialkyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-ones as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC50 <0.10 microM). In vitro DMPK data for selected compounds as well as crystal structures of representative inhibitors complexed with the NS5B protein are also disclosed.
Assuntos
Antivirais/química , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/enzimologia , Piridonas/química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5,6-Dihydro-1H-pyridin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4ad displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)<25nM, EC(50) (1b)=16nM), good in vitro DMPK properties, as well as moderate oral bioavailability in monkeys (F=24%).
Assuntos
RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Haplorrinos , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/química , Piridonas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of non-nucleoside small molecules containing a tricyclic dihydropyridinone structural motif was identified as potent HCV NS5B polymerase inhibitors. Driven by structure-based design and building on our previous efforts in related series of molecules, we undertook extensive SAR studies, in which we identified a number of metabolically stable and very potent compounds in genotype 1a and 1b replicon assays. This work culminated in the discovery of several inhibitors, which combined potent in vitro antiviral activity against both 1a and 1b genotypes, metabolic stability, good oral bioavailability, and high C(12) (PO)/EC(50) ratios.
Assuntos
Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Antivirais/farmacocinética , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Genótipo , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepatite C , Estrutura Molecular , RNA Polimerase Dependente de RNA , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidoresRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. The synthesis, structure-activity relationships (SAR), metabolic stability, and structure-based design approach for this new class of compounds are discussed.
Assuntos
Benzotiadiazinas/química , Benzotiadiazinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Benzotiadiazinas/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Piridazinas/metabolismo , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
Hexahydro-pyrrolo- and hexahydro-1H-pyrido[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4c displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b) <10 nM; EC(50) (1b)=34 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2) =59 min).
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. The structure-activity relationship (SAR) associated with variation of the pyridazinone 2- and 6-substituents is discussed. The synthesis and metabolic stability of this new class of compounds are also described.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Piridazinas/síntese química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Tiadiazinas/síntese química , Tiadiazinas/química , Tiadiazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
The synthesis of 4-(1',1'-dioxo-1',4'-dihydro-1'lambda(6)-benzo[1',2',4']thiadiazin-3'-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-ones bearing 6-amino substituents as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC(50)<0.10 microM). In vitro DMPK data (microsome t(1/2), Caco-2 P(app)) for many of the compounds are also disclosed, and a crystal structure of a representative inhibitor complexed with the NS5B protein is discussed.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Óxidos S-Cíclicos/síntese química , Piridazinas/química , Piridazinas/síntese química , Tiadiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Antivirais/farmacologia , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Óxidos S-Cíclicos/farmacologia , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/química , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos/metabolismo , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazinas/farmacologiaRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Lead optimization led to the discovery of compound 3a, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays [IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)=22 nM; EC(50) (1b)=5nM], good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min), and high ratios of liver to plasma concentrations 12h after a single oral administration to rats.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/sangue , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Piridazinas/sangue , Piridazinas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
4-(1,1-Dioxo-1,4-dihydro-1lambda(6)-benzo[1,4]thiazin-3-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the identification of compound 3a that displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (1b IC(50)<10 nM; 1b EC(50)=1.1 nM) as well as good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Hepacivirus/enzimologia , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacologia , Tiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiazinas/química , Tiazinas/farmacologia , Fatores de TempoRESUMO
Pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the discovery of compound 3 k, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; EC(50) (1b)=12 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Piridazinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/químicaRESUMO
A novel series of HCV NS5B polymerase inhibitors comprising 1,1-dioxoisothiazoles and benzo[b]thiophene-1,1-dioxides were designed, synthesized, and evaluated. SAR studies guided by structure-based design led to the identification of a number of potent NS5B inhibitors with nanomolar IC(50) values. The most potent compound exhibited IC(50) less than 10nM against the genotype 1b HCV polymerase and EC(50) of 70 nM against a genotype 1b replicon in cell culture. The DMPK properties of selected compounds were also evaluated.