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1.
J Med Chem ; 59(24): 10974-10993, 2016 12 22.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28002967

RESUMO

As part of our ongoing efforts to identify novel ligands for the metabotropic glutamate 2 and 3 (mGlu2/3) receptors, we have incorporated substitution at the C3 and C4 positions of the (1S,2R,5R,6R)-2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid scaffold to generate mGlu2/3 antagonists. Exploration of this structure-activity relationship (SAR) led to the identification of (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorophenyl)sulfanylmethyl]-4-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid hydrochloride (LY3020371·HCl, 19f), a potent, selective, and maximally efficacious mGlu2/3 antagonist. Further characterization of compound 19f binding to the human metabotropic 2 glutamate (hmGlu2) site was established by cocrystallization of this molecule with the amino terminal domain (ATD) of the hmGlu2 receptor protein. The resulting cocrystal structure revealed the specific ligand-protein interactions, which likely explain the high affinity of 19f for this site and support its functional mGlu2 antagonist pharmacology. Further characterization of 19f in vivo demonstrated an antidepressant-like signature in the mouse forced-swim test (mFST) assay when brain levels of this compound exceeded the cellular mGlu2 IC50 value.


Assuntos
Antidepressivos/farmacologia , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Descoberta de Drogas , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Animais , Antidepressivos/síntese química , Antidepressivos/química , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Cicloexanos/síntese química , Cicloexanos/química , Cicloexanos/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Atividade Motora/efeitos dos fármacos , Receptores de Glutamato Metabotrópico/química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/isolamento & purificação , Relação Estrutura-Atividade , Natação
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