RESUMO
OTULIN encodes an eponymous linear deubiquitinase (DUB) essential for controlling inflammation as a negative regulator of the canonical NF-κB signaling pathway via the regulation of M1-Ub dynamics. Biallelic loss-of-function (LOF) mutations in OTULIN cause an autosomal recessive condition named Otulin-Related Autoinflammatory Syndrome (ORAS), also known as Otulipenia or AutoInflammation, Panniculitis, and Dermatosis Syndrome (AIPDS). Monoallelic OTULIN LOF, also known as OTULIN Haploinsufficiency (OHI) or Immunodeficiency 107 (IMD107), has been linked to an incompletely penetrant, dominantly inherited susceptibility to invasive Staphylococcal infections. At the same time, a recent novel ORAS-like inflammatory syndrome was described in association with a heterozygous missense mutation that appears to exert dominant negative (DN) effects. In this manuscript, we report the identification of a novel homozygous missense mutation, c.595 T > A; p.(Trp199Arg), in a Moroccan infant with an ORAS phenotype and provide experimental evidence for its pathogenicity. We go on to systematically review the literature for OTULIN-associated conditions by using the GenIA database (www.geniadb.net) to collect, extract and harmonize all clinical, laboratory and functional data for published patients and variants. Our comprehensive synthesis of genotypic, phenotypic, and mechanistic data enables a more in-depth view of the diverse mechanisms and pathways by which the OTULIN pathogenic variants may lead to human immune disease. This review may help variant classification activities and inform future variant evaluation, as well as the development of diagnostic and management guidelines. It also identifies current knowledge gaps and raises additional questions warranting future investigation.
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Mutação de Sentido Incorreto , Humanos , Mutação de Sentido Incorreto/genética , Lactente , Masculino , Feminino , EndopeptidasesRESUMO
BACKGROUND: OTULIN-related autoinflammatory syndrome (ORAS) is an autosomal recessive disease characterized by systemic inflammation, recurrent fever. Due to limited knowledge about the OTULIN DNA variants that cause ORAS, the diagnosis and treatment of this disease is difficult. In this study, we aim to identify OTULIN DNA variants responsible for the genetic pathology of ORAS and observe the effects of these variants on the OTULIN protein structure and the function with different bioinformatics approaches. METHODS: The present study included 3230 individuals with the suspicion of an autoinflammatory disease who were referred to Ege University Children's Hospital Molecular Medicine Laboratory. OTULIN variants were detected using a panel consisting of 37 different autoinflammatory diseases (AID) genes via targeted Next-Generation Sequencing. RESULTS: As a result of the study, DNA variants associated with various AID were detected in 65% of the individuals to whom the panel was applied. Among these variants, only three different OTULIN variants (p.Val82Ile, p.Gln115His and p.Leu131_Arg132insLeuCysThrGlu) were detected. The pathogenic effects of the variants detected in the OTULIN gene were determined by using Polyphen2 as "Probably Pathogenic" for the p.Val82Ile and "benign" for the p.Gln115His. At the same time, the effects of these variants on the structure and function of the OTULIN protein were investigated by in silico approaches. Both variants reduce protein stability and binding affinity. CONCLUSION: The results of the current study suggest that the evaluation of OTULIN variants with in silico approaches will contribute to the development of personalized treatments by diagnosing the disease specific to the variant.
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Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala , Inflamação , Criança , Endopeptidases , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala/métodos , Humanos , Inflamação/genética , Mutação/genéticaRESUMO
OTULIN encodes an eponymous linear deubiquitinase (DUB), which through the regulation of M1-Ub dynamics, is essential for controlling inflammation as a negative regulator of the canonical NF-κB signaling pathway. Biallelic loss-of-function (LOF) mutations in OTULIN cause an autosomal recessive condition named Otulin-Related Autoinflammatory Syndrome (ORAS), also known as Otulipenia or AutoInflammation, Panniculitis, and Dermatosis Syndrome (AIPDS). Monoallelic OTULIN LOF, also known as OTULIN Haploinsufficiency (OHI) or Immunodeficiency 107 (IMD107), has been linked to an incompletely penetrant, dominantly inherited susceptibility to invasive Staphylococcal infections. At the same time, a recent novel ORAS-like inflammatory syndrome was described in association with a heterozygous missense mutation that appears to exert dominant negative effects. In this manuscript, we report the identification of a novel homozygous missense mutation, c.595T>A; p.(Trp199Arg), in a Moroccan infant with an ORAS phenotype. We go on to systematically review the literature for OTULIN-related human disease phenotypes by using the GenIA database to collect, extract and harmonize all clinical, laboratory and functional data for published patients and variants. Our comprehensive synthesis of genotypic, phenotypic, and mechanistic data enables a more in-depth view of the diverse mechanisms and pathways by which the OTULIN pathogenic variants may lead to human immune disease. This review may help variant classification activities and the drafting of diagnostic and management guidelines; but it also identifies outstanding knowledge gaps and raises additional questions for future investigation.
RESUMO
Autoinflammatory diseases are a heterogenous group of disorders defined by fever and systemic inflammation suggesting involvement of genes regulating innate immune responses. Patients with homozygous loss-of-function variants in the OTU-deubiquitinase OTULIN suffer from neonatal-onset OTULIN-related autoinflammatory syndrome (ORAS) characterized by fever, panniculitis, diarrhea, and arthritis. Here, we describe an atypical form of ORAS with distinct clinical manifestation of the disease caused by two new compound heterozygous variants (c.258G>A (p.M86I)/c.500G>C (p.W167S)) in the OTULIN gene in a 7-year-old affected by a life-threatening autoinflammatory episode with sterile abscess formation. On the molecular level, we find binding of OTULIN to linear ubiquitin to be compromised by both variants; however, protein stability and catalytic activity is most affected by OTULIN variant p.W167S. These molecular changes together lead to increased levels of linear ubiquitin linkages in patient-derived cells triggering the disease. Our data indicate that the spectrum of ORAS patients is more diverse than previously thought and, thus, supposedly asymptomatic individuals might also be affected. Based on our results, we propose to subdivide the ORAS into classical and atypical entities.
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Endopeptidases , Doenças Hereditárias Autoinflamatórias/genética , Ubiquitina , Criança , Endopeptidases/genética , Humanos , Recém-Nascido , Inflamação/genética , Ubiquitina/metabolismoRESUMO
El presente trabajo constituye un puntal de evidencia científica que queda disponible a los tomadores de decisiones en políticas nacionales y regionales relativas a la población de niñas, niños y adolescentes, y eso por sí solo es una muy buena contribución a la relevancia que debe tener esta población. Este estudio reconoce que vivimos un momento histórico, una ventana de oportunidad para tomar las decisiones adecuadas. Es prioridad contribuir para lograr que las políticas públicas sean eficaces en la garantía de los derechos humanos, esto requiere avanzar en consolidar Estados Sociales de Derecho y Bienestar con sistemas de salud y protección social universales. Asimismo, es fundamental fortalecer las capacidades de trabajo intersectorial y transdisciplinar, la integración regional y la cooperación internacional para hacer realidad la justicia social y ambiental, así como entender que las niñas, niños y adolescentes no son el futuro, son el presente. De lo que hagamos ahora depende el desarrollo y bienestar de nuestros pueblos. En este sentido el análisis se realiza a partir de un marco conceptual que abarca los siguientes aspectos:: Más allá de la pandemia, una sindemia; desigualdades múltiples: una manera de trascender a las desigualdades de ingreso; Derechos Humanos y su operacionalización en el contexto sindémico; Convención sobre los Derechos del Niño; sindemia COVID-19 y los derechos de niñas, niños y adolescentes; sindemia y políticas públicas, sindemia por COVID-19 y un llamado a la acción.
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Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
Este estudio responde al análisis de impacto de los primeros 80 webinars realizados desde mayo de 2020 hasta julio de 2021, en ese sentido el Organismo da continuidad a estas estrategias, con énfasis en el análisis de los retos que impone la pandemia y en el marco de los objetivos y su visión: "la región andina avanza significativamente en el ejercicio efectivo del derecho a la salud de su población, a través de una progresiva integración y una red intensificada de cooperación". Los webinars desarrollados tienen como objeto el análisis crítico y reflexivo en profesionales, estudiantes sobre las actualizaciones presentadas en los webinars para mejorar su desempeño en la resolución de problemas en entornos nuevos o poco conocidos, dentro de contextos más amplios -o multidisciplinares- relacionados con la pandemia producida por el COVID-19.
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Capacitação de Recursos Humanos em Saúde , Comunicação em Saúde , COVID-19 , Infodemia , Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
Estudio de la línea de base sobre el sobrepeso y la obesidad en los últimos años en el ámbito andino, que dispone información sobre leyes, normas y guías técnicas elaboradas por los ministerios de salud y países referentes de América en la materia que han brindado a los ministerios de salud andinos, información actualizada para la programación de sus planes nacionales a corto y mediano plazo, siendo el presente documento otro aporte al conocimiento de las normativas, los avances en la implementación del etiquetado frontal de alimentos, el seguimiento de resultados y, su impacto en su población.
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Normas Jurídicas , Rotulagem de Alimentos , Doenças não Transmissíveis , Peru , Venezuela , Cooperação Técnica , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
El ORAS-CONHU viene adelantando acciones para trabajar en pro de la defensa de los derechos de niños, niñas y adolescentes (NNA), considerando el análisis de las estrategias y mecanismos para avanzar en el reconocimiento de sus derechos. Participa activamente en las acciones del Colectivo Interinstitucional por los Derechos de la Niñez y Adolescencia, integrado por 32 organizaciones de Perú, que trabajan por la garantía de los derechos de esta franja poblacional, desde donde ha contribuido a la realización de comunicados y en el trabajo articulado con otras organizaciones. Esta publicacion refleja el resultado del estudio que analice los cambios significativos y aprendizajes identificados por los niños, niñas y adolescentes prosumidores, participantes en la experiencia de elaboración de los pódcast: Pandemic Tips, Los niños, niñas y adolescentes tenemos la palabra y, Vota por la niñez, producidos como estrategia de participación social y digital, realizados por el organismo Andino de Salud Convenio Hipólito Unanue (ORAS-CONHU) y el Colectivo Interinstitucional por los Derechos de la Niñez y Adolescencia.
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Defesa da Criança e do Adolescente , Assistência Integral à Saúde , Comunicação em Saúde , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
La edición 61 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19:El estado de bienestar significa una sociedad del cuidado, con justicia social y ambiental. Actividades de febrero: Reunión de Autoridades Nacionales de Salud de la Región Andina, ciclo de webinars: cáncer infantil en las Américas, mejores estrategias para disminuir su impacto en la niñez; oportunidad y calidad de la vacuna contra el coronavirus para niños y niñas en la Región Andina; Educación Sexual Integral, avances y desafíos de su implementación en Chile, Colombia y Perú; Panorama Social de América Latina 2021 y alternativas para una recuperación transformadora; Los modos de transmisión del SARS-CoV y cómo protegernos. Lo que sabemos ahora.
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Infecções por Coronavirus , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Desenvolvimento Infantil , Chile , Colômbia , Equador , NeoplasiasRESUMO
La edición 61 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19: Exigimos pleno acceso y participación igualitaria de las mujeres y las niñas en la ciencia. Actividades de marzo: Reunión de Autoridades Nacionales de Salud de la región Andina; Reunión con la ministra de salud de Venezuela Lanzamiento del programa de capacitación en Diálogos de Saberes; Ciclo de webinars ORAS-CONHU: Enfermedades Raras y Huérfanas, hacia su inclusión como prioridad en Salud, Promoción de la Salud: oportunidades desde la pandemia, Ser mujer en la ciencia: experiencias, retos y oportunidades, Retorno seguro a las escuelas, Enfermedad renal crónica, la emergencia de su abordaje y el camino hacia el logro de la salud renal para todos, Reconversión de los puestos de trabajo de los Recursos Humanos durante la pandemia, Tuberculosis en tiempos de COVID-19: retos mayores.
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Direitos da Mulher , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , Infecções por Coronavirus , EquadorRESUMO
La edición 63 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19:La salud humana y del planeta es eje indispensable para el desarrollo. Actividades de abril: Reunión de Ministros y Ministras de Salud del área andina VI Reunión del Sistema Andino de Integración; Reunión con la Ministra de Salud Pública del Ecuador; Reuniones de comités andinos, subcomités y grupos de trabajo del ORAS-CONHU; Declaración Aprovechemos el Momento: Acción global para poner fin a la COVID-19 y prevenir la siguiente pandemia. El podcast: herramienta prosumidora para la niñez y adolescencia sobre sus derechos. Ciclo de webinars ORAS-CONHU: Nuestro Planeta, Nuestra Salud; Día Mundial de la Madre Tierra "La metamorfosis comienza"; A dos años de la pandemia COVID-19: avances y desafíos.
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Mudança Climática , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Colômbia , Infecções por Coronavirus , EquadorRESUMO
La edición 64 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19: Salud para la Paz, Paz para la Salud. Actividades de mayo: XXXV Reunión extraordinaria de Ministros y Ministras de Salud del área Andina; 53 años de la Comunidad Andina Reuniones de comités andinos, subcomités y grupos de trabajo del ORAS-CONHU: Ciclo de webinars ORAS-CONHU: Actuemos juntos para construir una cultura de seguridad y salud en el trabajo; ¿Cómo construimos el futuro sistema de salud con equidad? Una visión desde el Copenhagen Institute for Futures Studies; Empoderamiento de niñas; Hipertensión arterial, control y prevención como prioridad en las políticas de salud; Situación de la mortalidad materna en la región Andina: impactos y desafíos.
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Infecções por Coronavirus , COVID-19 , Direitos Humanos , Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
La edición 65 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19:La Seguridad alimentaria es un derecho. Cuidemos la tierra con una producción sostenible. Actividades de junio: Reunión de autoridades nacionales de Salud de la región Andina. Encuentro regional: Desigualdades múltiples en salud en la región Andina; I reunión proyecto Fortalecimiento de la toma de decisiones en el control de la pandemia COVID-19 mediante la vigilancia genómica en los países de Bolivia, Colombia, Ecuador y Perú. Ciclo de webinars ORAS-CONHU de junio: Un planeta sano para el bienestar de todas las personas. Nuestra responsabilidad, nuestra oportunidad; Enfoques innovadores para enfrentar el cáncer de próstata en la región Andina; Situación mundial de la viruela símica: prevención, diagnóstico y tratamiento; Consumo de alcohol y otras drogas en el contexto de la pandemia por COVID-19; Desnutrición infantil y seguridad alimentaria
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Abastecimento de Alimentos , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Colômbia , Infecções por Coronavirus , EquadorRESUMO
La edición 59 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19: 50 años de trabajo unidos por el derecho a la salud y al bienestar, con justicia social y ambiental. Actividades de diciembre: Foro Salud y Economía: Protección social universal, un objetivo urgente, Foro Andino Interministerial e Intersectorial hacia la Salud y el Bienestar de todas las Personas, Reunión de autoridades nacionales de salud de la región Andina. Curso virtual sobre propiedad intelectual: aplicación de flexibilidades y acceso a medicamentos. Concurso "Experiencias significativas en telesalud en la región Andina". Resumen de los webinar: Los niños, niñas y adolescentes como prosumidores de podcast sobre sus derechos, Derecho a la salud: agenda urgente. Webinar N° 100: 50 Años del ORAS-CONHU: Compartimos logros y desafíos.
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Infecções por Coronavirus , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
La edición 60 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19:Primera lección de vuelta al colegio: ¡vacunarnos!. Actividades de enero: Avances del Proyecto multipaís TB.Lab20-23 para fortalecimiento del diagnóstico de laboratorio de tuberculosis (TB), Actualización en COVID-19: Ómicron y vacunas, Impacto de la Telesalud en los sistemas de Salud, andinos, durante la pandemia por COVID-19, Las desigualdades matan. Informe de Oxfam.
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Infecções por Coronavirus , COVID-19 , Peru , Venezuela , Bolívia , Chile , Colômbia , EquadorRESUMO
la edición 48 del boletín NotiSalud andinas presenta la salud en los países andinos y los retos frente a la covid-19: juntos llegamos mas lejos. Reunión de autoridades nacionales de Salud de la región Andina, Resumen de los webinar de enero: Estado actual de la pandemia por COVID-19 en la región Andina, Desafíos en salud neonatal con perspectiva de equidad, Hacia una nueva normalidad: Un abordaje de curso de vida para el fortalecimiento del primer nivel de atención Investigación en COVID-19: retos para la región Andina, y de las reuniones técnicas: Análisis de situación de vacunas COVID-19 en la región Andina y Acciones y medidas sanitarias adoptadas para prevenir y controlar la COVID-19 en Brasil.