Caracterização Transversal comparativa da cinética de biomarcadores imunológicos circulantes durante a infecção humana aguda com diferentes sorotipos vírus Dengue

ABSTRACT

A febre da dengue é uma das infecções virais mais comuns que afetam os seres humanos. É a arbovirose de maior prevalência no mundo e se estabeleceu como problema de saúde pública, principalmente nas regiões tropicais e subtropicais. Os quatro sorotipos do Vírus dengue (DENV-1, 2, 3 e 4) podem desencadear um espectro clínico diversificado, com infeções assintomática, quadros febris leves até manifestações mais severas com hemorragias e choque. Com o intuito de entender o perfil da resposta imunológica desencadeada pelos distintos sorotipos do DENV foi realizada uma análise de biomarcadores, incluindo quimiocinas, citocinas pró-inflamatórias, citocinas reguladoras e fatores de crescimento em soros de pacientes com infeção aguda pelo DENV. Para tal, foram selecionados 317 soros de pacientes que tiveram dengue no período de janeiro de 2010 a dezembro de 2019. Como controle negativo foram analisados 319 soros de indivíduos saudáveis de um hemocentro (NI). O diagnóstico laboratorial da infecção pelo DENV foi realizado por teste sorológico (MAC-ELISA), testes moleculares (RT-qPCR) ou isolamento viral em cultura de células. Também foi realizada uma avaliação dos níveis de mediadores solúveis (CXCL8, CCL11, CCL3, CCL4, CCL2, CCL5 , CXCL10, IL-1b, IL-6, TNF-α, IL-12, IFN-γ, IL-15, IL-17,IL-1Ra, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, FGF-básico, PDGF, VEGF, G-CSF, GM-CSF, IL-7 e IL-2) entre os grupos infectados pelo DENV e NI; uma análise comparativa entre subgrupos de acordo com os sorotipos e a avaliação da cinética dos marcadores de acordo com os dias após o início dos sintomas (Dia 0-1, D2, D3, D4-6). Níveis elevados de mediadores solúveis foram observados em pacientes com DENV independentemente do sorotipo, especificamente de CXCL10, IL-6 e IFN-γ (≥10 vezes), além disso, houve uma redução dos níveis de PDGF (<0,4 vezes) em todos os sorotipos de DENV. No sorotipo DENV- 2 foi observado o aumento nos mediadores CXCL8, CCL4 e IL-12 (≥3-9 vezes) em comparação com DENV-1 e DENV-4. As análises por heatmaps, assinaturas, matrizes e redes de correlação auxiliaram na confirmação do aumento acentuado de vários mediadores solúveis em DENV-2. A análise da cinética também demonstrou diferenças entre os sorotipos, DENV-1 desencadeou um aumento progressivo de mediadores solúveis em direção a D3 e um declínio em D4-6 e DENV-2 e DENV-4 apresentando um aumento progressivo em direção a D4-6 com um platô precoce observado em DENV-4. Os resultados forneceram uma visão abrangente da resposta imune desencadeada pela infecção por DENV, revelando que a infecção com sorotipos distintos de DENV causa perfis, ritmos e conectividade de rede dinâmica de mediadores solúveis distintos. Em conjunto, esses achados podem fornecer novos insights para entender a patogênese da infecção aguda por diferentes sorotipos do DENV.