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1.
J Med Chem ; 52(21): 6515-8, 2009 Nov 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19831390

RESUMO

The discovery of a pyrrolopyrimidine class of LIM-kinase 2 (LIMK2) inhibitors is reported. These LIMK2 inhibitors show good potency in enzymatic and cellular assays and good selectivity against ROCK. After topical dosing to the eye in a steroid induced mouse model of ocular hypertension, the compounds reduce intraocular pressure to baseline levels. The compounds also increase outflow facility in a pig eye perfusion assay. These results suggest LIMK2 may be an effective target for treating ocular hypertension and associated glaucoma.


Assuntos
Anti-Hipertensivos/síntese química , Quinases Lim/antagonistas & inibidores , Hipertensão Ocular/tratamento farmacológico , Pirimidinas/síntese química , Pirróis/síntese química , Administração Tópica , Animais , Anti-Hipertensivos/química , Anti-Hipertensivos/farmacologia , Glaucoma/tratamento farmacológico , Glaucoma/fisiopatologia , Guanidinas/síntese química , Guanidinas/química , Guanidinas/farmacologia , Técnicas In Vitro , Pressão Intraocular/efeitos dos fármacos , Camundongos , Nitrilas/síntese química , Nitrilas/química , Nitrilas/farmacologia , Hipertensão Ocular/induzido quimicamente , Hipertensão Ocular/fisiopatologia , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Pirróis/química , Pirróis/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Suínos , Ureia/análogos & derivados , Ureia/síntese química , Ureia/química , Ureia/farmacologia
2.
J Med Chem ; 52(13): 3941-53, 2009 Jul 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19489538

RESUMO

During nearly a decade of research dedicated to the study of sphingosine signaling pathways, we identified sphingosine-1-phosphate lyase (S1PL) as a drug target for the treatment of autoimmune disorders. S1PL catalyzes the irreversible decomposition of sphingosine-1-phosphate (S1P) by a retro-aldol fragmentation that yields hexadecanaldehyde and phosphoethanolamine. Genetic models demonstrated that mice expressing reduced S1PL activity had decreased numbers of circulating lymphocytes due to altered lymphocyte trafficking, which prevented disease development in multiple models of autoimmune disease. Mechanistic studies of lymphoid tissue following oral administration of 2-acetyl-4(5)-(1(R),2(S),3(R),4-tetrahydroxybutyl)-imidazole (THI) 3 showed a clear relationship between reduced lyase activity, elevated S1P levels, and lower levels of circulating lymphocytes. Our internal medicinal chemistry efforts discovered potent analogues of 3 bearing heterocycles as chemical equivalents of the pendant carbonyl present in the parent structure. Reduction of S1PL activity by oral administration of these analogues recapitulated the phenotype of mice with genetically reduced S1PL expression.


Assuntos
Aldeído Liases/antagonistas & inibidores , Doenças Autoimunes/tratamento farmacológico , Imidazóis/farmacologia , Administração Oral , Animais , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Imidazóis/administração & dosagem , Imidazóis/uso terapêutico , Contagem de Linfócitos , Camundongos , Relação Estrutura-Atividade
3.
Antimicrob Agents Chemother ; 50(3): 899-909, 2006 Mar.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16495249

RESUMO

VX-950 is a potent, selective, peptidomimetic inhibitor of the hepatitis C virus (HCV) NS3-4A serine protease, and it demonstrated excellent antiviral activity both in genotype 1b HCV replicon cells (50% inhibitory concentration [IC50] = 354 nM) and in human fetal hepatocytes infected with genotype 1a HCV-positive patient sera (IC50 = 280 nM). VX-950 forms a covalent but reversible complex with the genotype 1a HCV NS3-4A protease in a slow-on, slow-off process with a steady-state inhibition constant (K(i)*) of 7 nM. Dissociation of the covalent enzyme-inhibitor complex of VX-950 and genotype 1a HCV protease has a half-life of almost an hour. A >4-log10 reduction in the HCV RNA levels was observed after a 2-week incubation of replicon cells with VX-950, with no rebound of viral RNA observed after withdrawal of the inhibitor. In several animal species, VX-950 exhibits a favorable pharmacokinetic profile with high exposure in the liver. In a recently developed HCV protease mouse model, VX-950 showed excellent inhibition of HCV NS3-4A protease activity in the liver. Therefore, the overall preclinical profile of VX-950 supports its candidacy as a novel oral therapy against hepatitis C.


Assuntos
Hepacivirus/enzimologia , Oligopeptídeos/farmacologia , Oligopeptídeos/farmacocinética , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , Inibidores de Serina Proteinase/farmacocinética , Administração Oral , Animais , Área Sob a Curva , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Células Cultivadas , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Meia-Vida , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Masculino , Camundongos , Camundongos SCID , Oligopeptídeos/administração & dosagem , RNA Viral/fisiologia , Ratos , Ratos Endogâmicos F344 , Ratos Sprague-Dawley , Replicon/fisiologia , Inibidores de Serina Proteinase/administração & dosagem , Especificidade por Substrato
6.
Bioorg Med Chem Lett ; 14(8): 1939-42, 2004 Apr 19.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15050632

RESUMO

We recently described the identification of an optimized alpha-ketoamide warhead for our series of HCV NS3.4A inhibitors. We report herein a series of HCV protease inhibitors incorporating 3-alkyl-substituted prolines in P(2). These compounds show exceptional enzymatic and cellular potency given their relatively small size. The marked enhancement of activity of these 3-substituted proline derivatives relative to previously reported 4-hydroxyproline derivatives constitutes additional evidence for the importance of the S(2) binding pocket as the defining pharmacophore for inhibition of the NS3.4A enzyme.


Assuntos
Proteínas de Transporte/antagonistas & inibidores , Oligopeptídeos/farmacologia , Prolina/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Hepatite C/enzimologia , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Oligopeptídeos/síntese química , Oligopeptídeos/química , Prolina/síntese química , Prolina/química , Relação Estrutura-Atividade
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