RESUMO
BACKGROUND: Recently, genome-wide association studies (GWAS) for cases versus controls using single nucleotide polymorphism microarray data have shown promising findings for complex neuropsychiatric disorders, including bipolar disorder (BD). METHODS: Here we describe a comprehensive genome-wide study of bipolar disorder (BD), cross-referencing analysis from a family-based study of 229 small families with association analysis from over 950 cases and 950 ethnicity-matched controls from the UK and Canada. Further, loci identified in these analyses were supported by pathways identified through pathway analysis on the samples. RESULTS: Although no genome-wide significant markers were identified, the combined GWAS findings have pointed to several genes of interest that support GWAS findings for BD from other groups or consortia, such as at SYNE1 on 6q25, PPP2R2C on 4p16.1, ZNF659 on 3p24.3, CNTNAP5 (2q14.3), and CDH13 (16q23.3). This apparent corroboration across multiple sites gives much confidence to the likelihood of genetic involvement in BD at these loci. In particular, our two-stage strategy found association in both our combined case/control analysis and the family-based analysis on 1q21.2 (closest gene: sphingosine-1-phosphate receptor 1 gene, S1PR1) and on 1q24.1 near the gene TMCO1, and at CSMD1 on 8p23.2, supporting several previous GWAS reports for BD and for schizophrenia. Pathway analysis suggests association of pathways involved in calcium signalling, neuropathic pain signalling, CREB signalling in neurons, glutamate receptor signalling and axonal guidance signalling. CONCLUSIONS: The findings presented here show support for a number of genes previously implicated genes in the etiology of BD, including CSMD1 and SYNE1, as well as evidence for previously unreported genes such as the brain-expressed genes ADCY2, NCALD, WDR60, SCN7A and SPAG16.
Assuntos
Transtorno Bipolar/genética , Loci Gênicos/genética , Estudo de Associação Genômica Ampla , Proteínas de Membrana/genética , Proteínas do Tecido Nervoso/genética , Proteínas Nucleares/genética , Canadá , Estudos de Coortes , Proteínas do Citoesqueleto , Genótipo , Humanos , Linhagem , Reprodutibilidade dos Testes , Proteínas Supressoras de Tumor , Reino Unido , Adulto JovemRESUMO
Genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) data from 936 bipolar disorder (BD) individuals and 940 psychiatrically healthy comparison individuals of North European descent were analyzed for copy number variation (CNV). Using multiple CNV calling algorithms, and validating using in vitro molecular analyses, we identified CNVs implicating several candidate genes that encode synaptic proteins, such as DLG1, DLG2, DPP6, NRXN1, NRXN2, NRXN3, SHANK2, and EPHA5, as well as the neuronal splicing regulator RBFOX1 (A2BP1), and neuronal cell adhesion molecule CHL1. We have also identified recurrent CNVs on 15q13.3 and 16p11.2-regions previously reported as risk loci for neuropsychiatric disorders. In addition, we performed CNV analysis of individuals from 215 BD trios and identified de novo CNVs involving the NRXN1 and DRD5 genes. Our study provides further evidence of the occasional involvement of genomic mutations in the etiology of BD, however, there is no evidence of an increased burden of CNVs in BD. Further, the identification of CNVs at multiple members of the neurexin gene family in BD individuals, supports the role of synaptic disruption in the etiology of BD.
Assuntos
Transtorno Bipolar/genética , Variações do Número de Cópias de DNA/genética , Sinapses/genética , Proteínas de Ligação ao Cálcio , Canadá , Estudos de Casos e Controles , Moléculas de Adesão Celular Neuronais/genética , Humanos , Proteínas do Tecido Nervoso/genética , Moléculas de Adesão de Célula Nervosa , Reprodutibilidade dos Testes , Reino Unido , Adulto JovemRESUMO
No Brasil, desde 2015, a co-circulação de três arbovírus, Dengue (DENV), Chikungunya (CHIKV) e Zika (ZIKV), tem apresentado desafios diagnósticos, devido a suas manifestações clínicas semelhantes. Nosso objetivo era analisar casos de doença arboviral usando características clínicas chave e verificar índices de infestação domiciliar (HII) na área de estudo. Um total de 28.064 prontuários médicos foram analisados por critérios clínico-epidemiológicos para DENV, ZIKV e CHIKV em 2015 e 2016 na unidade de saúde pública em Xerem, Duque de Caxias, Rio de Janeiro. A coleta de vetores em locais de reprodução domiciliar em Xerem foi realizada para determinar o HII, em março e junho de 2015. O número total de casos de suspeita de doença arboviral em 2015 foi de 969, dos quais 444 (45,8%) eram devidos ao DENV, 146 (15,1%) ao ZIKV, e 11 (1,1%) ao CHIKV. Em 2016, o número de casos suspeitos de doença arboviral foi 2019, dos quais 324 (16,0%) foram classificados como DENV, 779 (38,6%) como ZIKV, e 53 (2,60%) como CHIKV. As manifestações clínicas prevalecentes em ZIKV eram erupção cutânea (67,8% a 79,5%) e prurido (63,7% a 71,4%). O HII para as fases imaturas do Aedes na área de estudo, em março e junho de 2015, foi de 11,8% para Ae. aegypti e 8,1% para Ae. albopictus, ambos muito elevados. Observou-se uma forte correlação positiva para a precipitação e HII para ambos os vetores (Ae. aegypti e Ae. albopictus), mas não para os níveis de temperatura. Concluímos que uma tripla epidemia ocorreu na área estudada provavelmente devido às altas taxas de infestação e uma população ingênua para os dois arbovírus recém-introduzidos; enquanto não há testes laboratoriais específicos disponíveis, um trabalho prático de diagnóstico clínico é crucial.