High levels of anti-Leishmania IgG3 and low CD4+ T cells count were associated with relapses in visceral leishmaniasis.

BACKGROUND: Visceral leishmaniasis (VL) is severe and potentially fatal. Brazil is one of the countries with the greatest endemicity for the disease in the world. The reduction of CD4+ T lymphocytes, B cells activation and high levels of inflammatory cytokines (IL-6/IL-8/TNF/IL-1ß), plasma LPS, soluble CD14, anti-Leishmania IgG3 and low leptin levels are involved in the immunopathogenesis of VL, most associated with severe VL. Despite relapses occurring in about 4-5% of patients with VL not associated with HIV infection, the factors underlying relapses are little known. Our aim was to identify clinical, laboratory and immunological parameters that may be associated with recurrences in VL. METHODS: Fifteen VL patients recruited from Hospital Eduardo de Menezes (BH-MG) were grouped into relapsing (R-VL, n = 5) and non-relapsing (NR-VL, n = 10) and evaluated during active disease, immediately after treatment (post-treatment) and 6 months post-treatment (6mpt). Clinical and laboratory data obtained from medical records were correlated with CD4+ and CD8+ T cell counts and anti-Leishmania Igs and IL-6 plasma levels and compared to those parameters of ten healthy controls. RESULTS: During the active phase of VL, despite similarity in the clinical symptoms, the rates of thrombocytopenia, elevated transaminases (AST and ALT) and hyperbilirubinemia were higher in the NR-VL group compared to R-VL (p < 0.05), a profile reversed during the post-treatment phase. All patients had low CD4+ T counts in active phase, however, NR-VL patients had a higher gain of this cell type than R-VL in the post-treatment (p < 0.05). There was a significant reduction in IgG3 levels during the follow-up in the NR-VL group compared to the R-VL, especially at 6mpt (p < 0.05). In addition, IgG3 levels were negatively correlated with CD4+ T counts in the R-VL group (r = - 0.52). Elevated levels of IL-6 were observed in active VL and correlated with clinical markers of severity. CONCLUSIONS: During active phase of VL, the NR-VL patients presented more severe laboratorial abnormalities compared to R-VL, probably because the latter had already received previous treatment. On the other hand, R-VL exhibited greater impairment of immune reconstitution and a high degree of B lymphocyte activation, which must be a factor that favored relapses.

Avaliação de parâmetros clínico-laboratoriais e imunológicos e sua relação com recidiva na leishmaniose visceral

A leishmaniose visceral (LV) é uma doença grave e potencialmente fatal. O Brasil é um dos países endêmicos, com cerca de 4000 casos notificados em 2017. A diminuição na contagem de linfócitos T CD4+, ativação policlonal de linfócitos B, aumento de LPS plasmático e elevados níveis de citocinas inflamatórias parecem estar envolvidos na imunopatogenia da fase ativa da LV. Além disso, vários marcadores, como níveis elevados de IL-6, IL-8, TNF, IL-1\03B2, CD14 solúvel (sCD14), e imunoglobulinas específicas anti-Leishmania, bem como níveis baixos de leptina já foram associados à LV grave. Entretanto, apesar dos relatos de que as recidivas ocorrem em cerca de 4-5% dos pacientes de LV não associada à infecção pelo HIV, e esplenomegalia, tempo de tratamento e trombocitopenia estarem sendo associados a esse desfecho clínico, pouco se sabe sobre os fatores que são subjacentes às recidivas. Esse estudo teve como objetivo identificar parâmetros laboratoriais e imunológicos associados a recidivas na LV. Para isso, foram acompanhados prospectivamente pacientes com LV ativa recidivantes (R, n=5) e não recidivantes (NR, n=10). Os participantes foram diagnosticados no Hospital Eduardo de Menezes, Belo Horizonte \2013 MG e foram avaliados em três momentos: fase ativa (FA), imediatamente após o tratamento (pós-tto) e seis meses após o tratamento (6mpt). Alguns foram avaliados após 12 meses de tratamento (12mpt). Dez indivíduos sadios, de área endêmica e não endêmica, também foram incluídos como controles. Os dados clínicos foram obtidos dos prontuários médicos Avaliou-se a contagem absoluta de linfócitos T CD4+ e CD8+, dosagem de IgG, IgG1 e IgG3 anti-Leishmania e os níveis plasmáticos de IL-6. Esses dados foram correlacionados às informações clínico-laboratoriais dos respectivos pacientes. A sintomatologia na fase ativa da LV foi similar em ambos os grupos, porém, o grupo NR apresentou marcadores de acometimento orgânico mais pronunciados em relação ao R, como piores níveis de trombocitopenia, elevação de transaminases, hiperbilirrubinemia na FA (p<0,05). Nesta fase, todos os pacientes apresentaram baixas contagens de células T CD4+, contudo, os pacientes NR apresentaram ganho desse tipo celular de forma mais acentuada que pacientes R no pós-tto (p<0,05). Além disso, houve uma redução significativa dos níveis de IgG3 ao longo do acompanhamento no grupo NR em relação ao R, especialmente aos 6mpt (p<0,05). Ademais, os níveis de IgG3 se correlacionaram positivamente com número de episódios de LV aos 6 mpt e negativamente com as contagens de T CD4+ ao longo do acompanhamento clínico. Níveis elevados de IL-6 foram observados na fase ativa da LV de ambos os grupos e se correlacionaram negativamente com o número de linfócitos totais e níveis de albumina (p<0,05). Diante disso, a IgG3 se mostrou como um possível biomarcador de recidivas e a redução de seus níveis séricos parece estar relacionada à remissão clínica da LV. Por fim, a recuperação das contagens de T CD4+ de forma mais pronunciada em pacientes NR indicam que o grau de comprometimento imunológico dos pacientes com LV está associada à ocorrência de recidivas.