RESUMO
To improve on the drug properties of GSK8062 1b, a series of heteroaryl bicyclic naphthalene replacements were prepared. The quinoline 1c was an equipotent FXR agonist with improved drug developability parameters relative to 1b. In addition, analog 1c lowered body weight gain and serum glucose in a DIO mouse model of diabetes.
Assuntos
Isoxazóis/química , Naftalenos/química , Quinolinas/química , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Animais , Sítios de Ligação , Glicemia/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Diabetes Mellitus Experimental/metabolismo , Cães , Transferência Ressonante de Energia de Fluorescência , Humanos , Isoxazóis/síntese química , Isoxazóis/farmacocinética , Ligantes , Camundongos , Conformação Molecular , Estrutura Terciária de Proteína , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacocinética , Ratos , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismo , Aumento de Peso/efeitos dos fármacosRESUMO
Starting from the known FXR agonist GW 4064 1a, a series of alternately 3,5-substituted isoxazoles was prepared. Several of these analogs were potent full FXR agonists. A subset of this series, with a tether between the isoxazole ring and the 3-position aryl substituent, were equipotent FXR agonists to GW 4064 1a, with the 2,6-dimethyl phenol analog 1t having greater FRET FXR potency than GW 4064 1a.
Assuntos
Isoxazóis/síntese química , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Animais , Cristalografia por Raios X , Transferência Ressonante de Energia de Fluorescência , Isoxazóis/química , Isoxazóis/farmacologia , Ratos , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Two series of conformationally constrained analogs of the FXR agonist GW 4064 1 were prepared. Replacement of the metabolically labile stilbene with either benzothiophene or naphthalene rings led to the identification of potent full agonists 2a and 2g.
Assuntos
Isoxazóis/química , Naftalenos/química , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Tiofenos/química , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Humanos , Isoxazóis/farmacologia , Naftalenos/farmacocinética , Ratos , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/farmacocinéticaRESUMO
Starting from the known FXR agonist GW 4064 1a, a series of stilbene replacements were prepared. The 6-substituted 1-naphthoic acid 1b was an equipotent FXR agonist with improved developability parameters relative to 1a. Analog 1b also reduced the severity of cholestasis in the ANIT acute cholestatic rat model.
Assuntos
Ácidos Carboxílicos/síntese química , Ácidos Carboxílicos/farmacologia , Colestase/tratamento farmacológico , Proteínas de Ligação a DNA/agonistas , Isoxazóis/síntese química , Isoxazóis/farmacologia , Naftalenos/síntese química , Naftalenos/farmacologia , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Fatores de Transcrição/agonistas , Administração Oral , Animais , Ácidos Carboxílicos/química , Colestase/metabolismo , Colestase/patologia , Cristalografia por Raios X , Proteínas de Ligação a DNA/química , Modelos Animais de Doenças , Cães , Mucosa Gástrica/metabolismo , Haplorrinos , Isoxazóis/química , Camundongos , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Naftalenos/química , Ratos , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/química , Estômago/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de Transcrição/químicaRESUMO
Starting from a potent ketone-based inhibitor with poor drug properties, incorporation of P(2)-P(3) elements from a ketoamide-based inhibitor led to the identification of a hybrid series of ketone-based cathepsin K inhibitors with better oral bioavailability than the starting ketone.
Assuntos
Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacocinética , Cetonas/química , Cetonas/farmacocinética , Administração Oral , Disponibilidade Biológica , Catepsina K , Catepsinas/química , Cristalografia por Raios X , Inibidores de Cisteína Proteinase/administração & dosagem , Humanos , Cetonas/administração & dosagem , Conformação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Starting from potent aldehyde inhibitors with poor drug properties, derivatization to semicarbazones led to the identification of a series of semicarbazone-based cathepsin K inhibitors with greater solubility and better pharmacokinetic profiles than their parent aldehydes. Furthermore, a representative semicarbazone inhibitor attenuated bone resorption in an ex vivo rat calvarial bone resorption model. However, based on enzyme inhibition comparisons at neutral pH, semicarbazone hydrolysis rates, and 13C NMR experiments, these semicarbazones probably function as prodrugs of aldehydes.
Assuntos
Aldeídos/química , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Semicarbazonas/farmacologia , Animais , Catepsina K , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Hidrólise , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Pró-Fármacos/síntese química , Pró-Fármacos/química , Pró-Fármacos/farmacologia , Ratos , Semicarbazonas/síntese química , Semicarbazonas/química , Solubilidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Starting from a PDE IV inhibitor hit derived from high throughput screening of the compound collection, a key pyrrolidine cyanamide pharmacophore was identified. Modifications of the pyrrolidine ring produced enhancements in cathepsin K inhibition. An X-ray co-crystal structure of a cyanamide with cathepsin K confirmed the mode of inhibition.
Assuntos
Catepsinas/antagonistas & inibidores , Cianamida/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Animais , Catepsina K , Cristalografia por Raios X , Ciclização , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Pirrolidinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Several novel ketoamide-based inhibitors of cathepsin K have been identified. Starting from a modestly potent inhibitor, structural screening of P2 elements led to 100-fold enhancements in inhibitory activity. Modifications to one of these leads resulted in an orally bioavailable cathepsin K inhibitor.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Amidas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Catepsina K , Catepsinas/química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Cinética , Conformação Proteica , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Proteínas Recombinantes/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Conversion of the proline-derived cyanamide lead to an acyclic cyanamide capable of forming an additional hydrogen bond with cathepsin K resulted in a large increase in inhibitory activity. An X-ray structure of a co-crystal of a cyanamide with cathepsin K confirmed the enzyme interaction. Furthermore, a representative acyclic cyanamide inhibitor 6r was able to attenuate bone resorption in the rat calvarial model.
Assuntos
Catepsinas/antagonistas & inibidores , Cianamida/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Osteogênese/efeitos dos fármacos , Animais , Sítios de Ligação , Reabsorção Óssea , Catepsina B/antagonistas & inibidores , Catepsina H , Catepsina K , Catepsina L , Cristalografia por Raios X , Cisteína Endopeptidases , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Ratos , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
An orally bioavailable series of ketoamide-based cathepsin K inhibitors with good pharmacokinetic properties has been identified. Starting from a potent inhibitor endowed with poor drug properties, conformational constraint of the P(2)-P(3) linker and modifications to P(1') elements led to an enhancement in potency, solubility, clearance, and bioavailability. These optimized inhibitors attenuated bone resorption in a rat TPTX hypocalcemic bone resorption model.
Assuntos
Amidas/síntese química , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Cetonas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Reabsorção Óssea/tratamento farmacológico , Reabsorção Óssea/metabolismo , Catepsina K , Catepsinas/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacocinética , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Modelos Animais de Doenças , Hipocalcemia/tratamento farmacológico , Hipocalcemia/metabolismo , Cetonas/farmacocinética , Cetonas/farmacologia , Ratos , Ratos Wistar , Solubilidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of ketoamide-based inhibitors of cathepsin K has been identified. Modifications to P(2) and P(3) elements were crucial to enhancing inhibitory activity. Although not optimized, a selected inhibitor was effective in attenuating type I collagen hydrolysis in a surrogate assay of bone resorption.
Assuntos
Reabsorção Óssea/metabolismo , Osso e Ossos/efeitos dos fármacos , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Colágeno Tipo I/metabolismo , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Osso e Ossos/patologia , Catepsina K , Desenho de Fármacos , Humanos , Hidrólise , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological activity of a series of aldehyde inhibitors of cathepsin K are reported. Exploration of the properties of the S2 and S3 subsites with a series of carbamate derivatized norleucine aldehydes substituted at the P2 and P3 positions afforded analogs with cathepsin K IC50s between 600 nM and 130 pM.
Assuntos
Aldeídos/química , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/síntese química , Aldeídos/farmacologia , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Carbamatos/química , Catepsina K , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Norleucina/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological activity of a series of aldehyde inhibitors of cathepsin K are reported. Exploration of the properties of the S(1) subsite with a series of alpha-amino aldehyde derivatives substituted at the P(1) position afforded compounds with cathepsin K IC(50)s between 52 microM and 15 nM.