Unveiling Targets for Treating Postoperative Pain: The Role of the TNF-α/p38 MAPK/NF-κB/Nav1.8 and Nav1.9 Pathways in the Mouse Model of Incisional Pain.

Although the mouse model of incisional pain is broadly used, the mechanisms underlying plantar incision-induced nociception are not fully understood. This work investigates the role of Nav1.8 and Nav1.9 sodium channels in nociceptive sensitization following plantar incision in mice and the signaling pathway modulating these channels. A surgical incision was made in the plantar hind paw of male Swiss mice. Nociceptive thresholds were assessed by von Frey filaments. Gene expression of Nav1.8, Nav1.9, TNF-α, and COX-2 was evaluated by Real-Time PCR in dorsal root ganglia (DRG). Knockdown mice for Nav1.8 and Nav1.9 were produced by antisense oligodeoxynucleotides intrathecal treatments. Local levels of TNF-α and PGE2 were immunoenzymatically determined. Incised mice exhibited hypernociception and upregulated expression of Nav1.8 and Nav1.9 in DRG. Antisense oligodeoxynucleotides reduced hypernociception and downregulated Nav1.8 and Nav1.9. TNF-α and COX-2/PGE2 were upregulated in DRG and plantar skin. Inhibition of TNF-α and COX-2 reduced hypernociception, but only TNF-α inhibition downregulated Nav1.8 and Nav1.9. Antagonizing NF-κB and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), but not ERK or JNK, reduced both hypernociception and hyperexpression of Nav1.8 and Nav1.9. This study proposes the contribution of the TNF-α/p38/NF-κB/Nav1.8 and Nav1.9 pathways to the pathophysiology of the mouse model of incisional pain.

Antinociceptive and antiinflammatory activities of Adiantum latifolium Lam.: evidence for a role of IL-1ß inhibition.

AIM OF STUDY: Adiantum, one of the most widely distributed genera of the family Pteridaceae, is employed in folk medicine worldwide. Adiantum latifolium Lam. has been used in Latin American traditional medicine as anxiolytic, analgesic and antiinflammatory. The present study investigates the antinociceptive and antiinflammatory properties of the methanolic extract of Adiantum latifolium (MEA) in animal models of pain and inflammation to confirm its medicinal use. MATERIAL AND METHODS: The antinociceptive and antiinflammatory activities of MEA were evaluated using the writhing, formalin, and tail-flick tests, carrageenan-induced paw edema and arachidonic acid-induced ear edema. Mice motor performance was evaluated in the rota rod test and the acute toxicity evaluated over 14 days. RESULTS: Intraperitoneal (1-100mg/kg) or oral (100-400mg/kg) administration of MEA produced a dose-related inhibition of acetic acid-induced writhing in mouse. Furthermore, treatment with MEA (100mg/kg) inhibited both the early and late phases of formalin-induced hypernociception. In contrast, MEA (100mg/kg/IP) did not prevent the thermal nociception in the tail-flick test. In addition, MEA (100 and 200mg/kg/IP) inhibited important events related to the inflammatory response induced by carrageenan or arachidonic acid, namely local edema and increase in tissue interleukin-1ß levels. MEA (300mg/kg/IP)-treated mice did not show any motor performance alterations. Over the study period of 14 days, there were no deaths or toxic signs recorded in the group of mice given 1000mg/kg of MEA. CONCLUSION: The results demonstrate that Adiantum latifolium has antinociceptive and antiinflammatory activities, acting through the inhibition of IL-1ß production.

Caracterização da atividade antinociceptiva do extrato metanólico de Adiantumlatifolium Lam. em modelos experimentais de dor inflamatória

Adiantum, um dos gêneros mais amplamente distribuídos da família Pteridaceae é empregado na medicina popular mundialmente. Neste trabalho, nós investigamos as propriedades antinociceptivas do extrato metanólico de Adiantum latifolium (EMA) em modelos animais de dor inflamatória. As propriedades farmacológicas de EMA foram avaliadas nos testes de contorção, formalina, retirada de cauda e nos modelos de edema de pata induzido por carragenina e edema de orelha induzido pelo ácido aracdônico. A toxicidade aguda de EMA, assim como seu efeito sobre o desempenho motor dos camundongos no teste de rota rod, foram investigados. Além disso, o perfil químico de EMA foi avaliado por cromatografia. A administração oral (100-400 mg/Kg) ou intraperitoneal (1-100 mg/Kg) de EMA produziu uma inibição dose-dependente do número de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético em camundongos. Do mesmo modo, o tratamento com EMA (100 mg/Kg/IP) inibiu a hipernocicepção induzida pela formalina tanto na fase inicial quanto na fase tardia. Em contraste, EMA não alterou o limiar de resposta a estímulo térmico no teste de retirada de cauda, indicando ausência de ação central. Confirmando sua atividade antiinflamatória, EMA (100 e 200 mg/Kg/IP) inibiu eventos importantes relacionados à resposta inflamatória induzida pela carragenina ou ácido aracdônico: edema local e aumento nos níveis de interleucina-1ß tecidual. Camundongos tratados com EMA (200 mg/Kg) não mostraram alteração no desempenho motor no teste de rota rod, ou sinais de toxicidade (1000 mg/Kg) durante um período de 14 dias. A análise fitoquímica preliminar indicou a presença de terpenos, esteróides, flavonóides e ácidos fenólicos, os quais podem ser responsáveis pelos efeitos antinociceptivo e/ou antiinflamatório de EMA. Os extratos metanólicos de diferentes partes da planta apresentaram atividade antinociceptiva de igual magnitude, sugerindo que o princípio ativo de EMA se distribui por toda a planta. Quando as frações do extrato foram avaliadas, a butanólica e de acetato de etila apresentaram maior eficácia, sendo consideradas as frações mais ativas. Nossos resultados demonstram que Adiantum latifolium apresenta consistente atividade antinociceptiva e antiinflamatória em diferentes modelos experimentais, possivelmente pela inibição da produção e/ou liberação de IL-1ß, constituindo bom candidato para o desenvolvimento farmacológico. Palavras-

Caracterização da atividade antinociceptiva do extrato metanólico de Adiantum Latifolium Lam. em modelos experimentais de dor inflamatória / Characterization of antinociceptive activity of methanolic extract of Adiantum latifolium Lam in experimental models of inflammatory pain

Adiantum, um dos gêneros mais amplamente distribuídos da família Pteridaceae é empregado na medicina popular mundialmente. Neste trabalho, nós investigamos as propriedades antinociceptivas do extrato metanólico de Adiantum latifolium (EMA) em modelos animais de dor inflamatória. As propriedades farmacológicas de EMA foram avaliadas nos testes de contorção, formalina, retirada de cauda e nos modelos de edema de pata induzido por carragenina e edema de orelha induzido pelo ácido aracdônico. A toxicidade aguda de EMA, assim como seu efeito sobre o desempenho motor dos camundongos no teste de rota rod, foram investigados. Além disso, o perfil químico de EMA foi avaliado por cromatografia. A administração oral (100-400 mg/Kg) ou intraperitoneal (1-100 mg/Kg) de EMA produziu uma inibição dose-dependente do número de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético em camundongos. Do mesmo modo, o tratamento com EMA (100 mg/Kg/IP) inibiu a hipernocicepção induzida pela formalina tanto na fase inicial quanto na fase tardia. Em contraste, EMA não alterou o limiar de resposta a estímulo térmico no teste de retirada de cauda, indicando ausência de ação central. Confirmando sua atividade antiinflamatória, EMA (100 e 200 mg/Kg/IP) inibiu eventos importantes relacionados à resposta inflamatória induzida pela carragenina ou ácido aracdônico: edema local e aumento nos níveis de interleucina-1β tecidual. Camundongos tratados com EMA (200 mg/Kg) não mostraram alteração no desempenho motor no teste de rota rod, ou sinais de toxicidade (1000 mg/Kg) durante um período de 14 dias. A análise fitoquímica preliminar indicou a presença de terpenos, esteróides, flavonóides e ácidos fenólicos, os quais podem ser responsáveis pelos efeitos antinociceptivo e/ou antiinflamatório de EMA. Os extratos metanólicos de diferentes partes da planta apresentaram atividade antinociceptiva de igual magnitude, sugerindo que o princípio ativo de EMA se distribui por toda a planta. Quando as frações do extrato foram avaliadas, a butanólica e de acetato de etila apresentaram maior eficácia, sendo consideradas as frações mais ativas. Nossos resultados demonstram que Adiantum latifolium apresenta consistente atividade antinociceptiva e antiinflamatória em diferentes modelos experimentais, possivelmente pela inibição da produção e/ou liberação de IL-1β, constituindo bom candidato para o desenvolvimento farmacológico.(AU)