Nedosiran population pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling and simulation to guide clinical development and dose selection in patients with primary hyperoxaluria type 1.

AIM: To characterize pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of nedosiran in patients with primary hyperoxaluria type 1 (PH1), identify influential covariates and confirm therapeutic doses. METHODS: A population pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) (POP-PKPD) model was developed to characterize the concentration-time course of nedosiran and the corresponding effect on 24-h urinary oxalate (Uox). Simulations of dosing to achieve clinically meaningful reduction in Uox in children, adolescents and adults with PH1 were performed. RESULTS: Analyses included PK data from 143 healthy participants and PH1/PH2 patients, and PD data from 46 PH1 patients. Nedosiran PK was described by a two-compartment model with dual n-transit absorption and parallel linear and nonlinear elimination. The relationship between nedosiran exposure and Uox was described by an indirect response model. Body weight, estimated glomerular filtration rate (eGFR) and disease status were identified as influential covariates for the POP-PK model. The simulation results supported a weight-banded dosing regimen of nedosiran sodium in adolescents and adults (≥12 years) with PH1 of 170 mg (weight ≥50 kg) and 136 mg (weight <50 kg), in children (6-11 years) with PH1 of 3.5 mg/kg, and no dose adjustments for PH1 patients with relatively preserved kidney function (eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2). Following the proposed dosing regimens, the simulated median fold-changes in PK AUC0-τ,ss were acceptable (≤1.51 fold-change) and ~71% of PH1 patients across all age groups achieved near-normal Uox (<0.6 mmol) by week 52. CONCLUSIONS: The final POP-PKPD model characterizes observed nedosiran PK and Uox data. Simulations support nedosiran dosing regimens in PH1 patients aged ≥6 years with relatively preserved kidney function.

Comparable bioavailability of two esophago-gastric protective formulations containing pamidronate: A cross-over trial in healthy young adults

The net absorbable amount of pamidronate (APD), according to AUC values assessed in blood, in the customary dose interval of 24 hours, was found to be similar in 8 healthy young volunteers, who received single doses of 3 capsules of 100 mg APD (AUC0-24 = 510.3 +/- 91.5 micrograms/L x h-1) and 2 tablets of 150 mg (AUC0-24 = 580.5 +/- 117.6 micrograms/L x h-1; p = 0.58) in the fasting state. Both formulations present acid-resistant coatings, designed to protect the mucosa of the upper digestive system from contact with insoluble particles of the bisphosphonates. Tmax values were different, and Cmax values presented a wide inter-individual variation, so that both formulations were not strictly bioequivalent. However, these latter factors were of minor clinical importance given the kinetic features of the bisphosphonates. In conclusion, both formulations afforded comparable bioavailability; that is to say that they can provide a sufficient amount of APD within the studied dose interval, so as to cause similar clinical effects

Densitometría en niños y adolescentes / Densitometry in children and adolescents

Presentamos una breve reseña de los métodos disponibles en la actualidad para la medición de la densidad mineral ósea en niños y adolescentes.Se pone especial énfasis en el uso racional del pedido de densitometrías para el estudio de niños con distintas patologías que reciben medicaciones que pueden afectar el metabolismo óseo.Se incluye,además,nuestra experiencia en un estudio de densitometría y antropometría que incluyó a 807 niños y adolescentes sanos de 2 a 20 años de edad

Osteogenesis inperfecta: novos conceitos / Osteogenesis imperfecta: new concepts

Os autores analisam de forma abrangente aspectos da osteogenesis imperfecta, dando ênfase às características clínicas, epidemiol¢gicas, formas de classificação e tratamento da doença. Trata-se de uma atualização com novos conceitos sobre a afecção, tornando-se importante para o conhecimento não s¢ de pediatras e ortopedistas como também de outros profissionais envolvidos com o problema. O artigo foi realizado conjuntamente entre o Departamento de Genética do Shriners Hospital for Children de Montreal e o Grupo de Ortopedia Pediátrica da Santa Casa de Miseric¢rdia de São Paulo, sendo relatadas a experiência clínica do grupo de Montreal e a experiência cir£rgica do Grupo de Ortopedia Pediátrica da Santa Casa de Miseric¢rdia de São Paulo.

Factores determinates de la densidad mineral ósea de niños y adolescentes / Determinant factors of bone mineral density for children and adolescents

Introducción: El objetivo del presente estudio fue definir los factores individuales que ejercen mayor influencia en la determinación de la masa ósea en niños y adolescentes. Material y métodos: La densidad mineral ósea (DMO) se midió por absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) en cuerpo entero, Columna lumbar (en proyecciones anteroposterior y lateral) y en cadera (cuello del fémur, trocánter mayor y triángulo de Ward) en 778 personas sanas (433 mujeres y 345 varones) de 2 a 20 años de edad. Se confeccionó en cada caso una historia clínica completa, incluyendo mediciones de peso, talla, índice de masa corporal (IMC; peso en kg, dividido por el cuadrado de la talla en metros) y el estadio puberal de Tanner. Se determinaron cuatro niveles de actividad física, definidos por cuestionario. Se obtuvieron radiografías de mano y muñeca izquierdas para el cálculo de la edad ósea en todos los casos. Utilizando los parámetros mencionados se realizó un análisis de regresión múltiple para los datos densitométricos en cada región de interés. Resultados: El análisis de los datos obtenidos mostró que el peso fue el factor con mayor influencia en el contenido mineral óseo (CMO) de cuerpo entero (mujeres r²=0,992 p<0,001; varones r²=0,990 p<0,001) y la talla fue el factor estadísticamente más significativo en la determinación de la DMO en las diferentes regiones estudiadas (mujeres DMO cuello femoral r²=0,985; DMO columna lumbar r²=0,985; varones DMO cuello femoral r²=0,987; DMO columna lumbar r²=0,983, p<0,001). Cuando se consideró el tipo de tejido óseo (cortical y trabecular), la talla fue el factor más importante en la determinación de ambos tipos de tejido. Conclusión: La talla debería ser tenida en cuenta en el análisis de la densidad mineral ósea en niños y adolescentes