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1.
J Med Chem ; 48(21): 6696-712, 2005 Oct 20.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16220986

RESUMO

High-throughput screening identified 5 as a weak inhibitor of 11beta-HSD1. Optimization of the structure led to a series of perhydroquinolylbenzamides, some with low nanomolar inhibitory potency. A tertiary benzamide is required for biological activity and substitution of the terminal benzamide with either electron-donating or -withdrawing groups is tolerated. The majority of the compounds show selectivity of >20 to >700-fold over 11beta-HSD2. Analogues which showed >50% inhibition of 11beta-HSD1 at 1 muM in an cellular assay were screened in an ADX mouse model. A maximal response of >70% reduction of liver corticosterone levels was observed for three compounds; 9m, 25 and 49.


Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzamidas/síntese química , Hidroquinonas/síntese química , Adrenalectomia , Animais , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacologia , Células Cultivadas , Corticosterona/metabolismo , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Hidroquinonas/química , Hidroquinonas/farmacologia , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/metabolismo , Masculino , Camundongos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade
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