The MondoA-dependent TXNIP/GDF15 axis predicts oxaliplatin response in colorectal adenocarcinomas.

Chemotherapy, the standard of care treatment for cancer patients with advanced disease, has been increasingly recognized to activate host immune responses to produce durable outcomes. Here, in colorectal adenocarcinoma (CRC) we identify oxaliplatin-induced Thioredoxin-Interacting Protein (TXNIP), a MondoA-dependent tumor suppressor gene, as a negative regulator of Growth/Differentiation Factor 15 (GDF15). GDF15 is a negative prognostic factor in CRC and promotes the differentiation of regulatory T cells (Tregs), which inhibit CD8 T-cell activation. Intriguingly, multiple models including patient-derived tumor organoids demonstrate that the loss of TXNIP and GDF15 responsiveness to oxaliplatin is associated with advanced disease or chemotherapeutic resistance, with transcriptomic or proteomic GDF15/TXNIP ratios showing potential as a prognostic biomarker. These findings illustrate a potentially common pathway where chemotherapy-induced epithelial oxidative stress drives local immune remodeling for patient benefit, with disruption of this pathway seen in refractory or advanced cases.

La actividad de metaloproteinasa-9 se asocia a estrés oxidativo en el síndrome coronario agudo / Metalloproteinase-9 activity is associated with oxidative stress in acute coronary syndrome

Antecedentes: La metaloproteinasas (MMPs) son enzimas proteolíticas que participan en la inestabilidad de la placa aterosclerótica. En cultivos celulares, la actividad de metaloproteinasas-2 y 9 (MMP-2 y MMP-9) aumenta en presencia de radicales libres del oxígeno. En una experiencia preliminar en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) hemos encontrado una posible asociación entre ambos fenómenos. Objetivo: Evaluar la relación entre actividad de enzimas de degradación de la matriz extracelular y estrés oxidativo (EO) en el SCA. Métodos: Estudiamos en forma prospectiva a 40 pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST, puntaje TIMI ≥ 3 y alteraciones al electrocardiograma o elevación de Troponina I, que no presentaran un proceso inflamatorio. Se midió actividad de MMP-2 y MMP-9 (por zimografía en geles), malondialdehido (MDA) (mediante sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) y PCR ultrasensible (PCRus) (ELISA), al ingreso y al quinto día. Se utilizó test t de Student para muestras pareadas y correlación lineal de Pearson. Resultados: De los 40 pacientes, 31 fueron hombres, la edad promedio fue 61+/-12 (38-85) años, todos con elevación de Troponina I. El puntaje TIMI fue de 4 (3-7). El 85 por ciento de los pacientes presentaron elevación de PCRus al ingreso (15,0+/-28,7 mg/L) y ésta aumentó al día 5 (35,3+/-38 mg/L, p=0,01); los niveles plasmáticos de MDA se encontraron elevados al ingreso (1,54+/-0,75 µM/L) y descendieron al quinto día (1,04+/-0,32 µM/L, p<0,0001). Al quinto día, la actividad de MMP-9 cayó a un 74+/-27 por ciento del valor basal (p<0,0001). No se observó cambio en la actividad de MMP-2. Se demostró una correlación positiva entre las fracciones de cambio de MDA y MMP-9 (r=0,43, p<0,0001). Conclusiones: En pacientes con SCA se observa un aumento precoz en el grado de inflamación, actividad de MMP-9 y de EO...

Background: Metalloproteinases are proteolytic enzymes that participate in atherosclerotic plaque instability. In cellular cultures there is increased activity of metalloproteinases-2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) in the presence of free oxygen radicals. In a preliminary experience in patients with acute coronary syndrome (ACS) we have found a possible association between both phenomena. Objective: To evaluate the relation between activity of matrix degradation proteins and oxidative stress (OS) in acute coronary syndrome. Methods: Fourty patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome were prospectively studied. All had a TIMI risk score ≥ 3, ischemic changes on electrocardiogram or Troponin I elevation, without a concomitant inflammatory condition. We determined MMP-2 and MMP-9 activities (gel zymography), malondialdehyde (MDA) (thiobarbituric acid reactive species) and high sensitive C reactive protein (hsCRP) plasma levels at admission and 5 days later. Paired samples Student’ t test and Pearson’s lineal correlation were used for statistical analysis. Results: Of the 40 patients, 31 were male, mean age 61+/-12 years old (range 38-85), all of them with Troponin I elevation. The TIMI risk score was 4 (3-7). 85 percent presented hsCRP elevation (15.0+/-28,7 mg/L at admission and 35.3+/-38 mg/L at day 5). MDA plasma levels were increased at admission (1,54+/-0,75 µM/L) and diminished at day 5 (1,04+/-0,32 µM/L, p<0,0001). Compared to basal values, MMP-9 activity decreased to 74+/- 27 percent at day 5, (p<0,001). No significant change was observed in MMP-2 activity between both measurements. A significant positive correlation was found between change fractions of MDA levels and MMP-9 activity (r=0,43, p<0,0001). Conclusions: In patients with ACS we observed an early increase in inflammation markers, MMP-9 activity and OS. The correlation demonstrated between MMP-9 activity and OS suggests a common role of both phenomena in the pathophysiology...

Inflamación y estrés oxidativo en el síndrome coronario agudo: ¿dos fenómenos relacionados? / Inflammation and oxidative stress in acute coronary syndromes: two related phenomena?

Antecedentes: Hemos descrito un incremento en el estrés oxidativo (EO) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), relacionado con el fenómeno de isquemia-reperfusión. La inflamación es otra potencial fuente de especies reactivas de oxígeno. Objetivo: Evaluar la relación entre inflamación, determinada mediante proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) y enzimas de la matriz extracelular, y el nivel de estrés oxidativo en el SCA. Métodos: se estudió en forma prospectiva a pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST de alto riesgo. Se determinó niveles de PCRus al ingreso, actividad de metaloproteinasa-9 (MMP-9), niveles séricos de malondialdehido (MDA), y de péptido natriurético cerebral (proBNP), al primer y quinto día, estableciendo la correlación entre estas variables en el tiempo. Resultados: Se incluyó a 10 pacientes: 7 hombres, edad 63±10 años (50-80 años), 8 con elevación de enzimas miocárdicas. El puntaje TIMI fue 5 (3-6). Todos presentaron elevación de PCRus antes de las 24 horas (26,5±51 mg/L). Los niveles de MMP-9 estaban normales y los niveles plasmáticos de MDA estaban elevados al ingreso (1,25±0,55μM/L). Tanto MMP-9 como MDA disminuyeron en forma significativa al quinto día (p=0,02 y p=0,009 respectivamente). Hubo una estrecha correlación entre la disminución de MDA y MMP-9 (r=0,95, p<0,05). No hubo correlación entre la modificación de los valores de MDA y proBNP (r=0,36) ni entre MMP-9 y proBNP (r=0,33). Conclusión: En el SCA habría inicialmente aumento de la inflamación y EO. Las reducciones de ambos fenómenos parecen estar relacionadas. Estos hechos apoyan la asociación entre inflamación y EO en el SCA.