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Immunity ; 55(2): 237-253.e8, 2022 02 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35081371

RESUMO

The Th17 cell-lineage-defining cytokine IL-17A contributes to host defense and inflammatory disease by coordinating multicellular immune responses. The IL-17 receptor (IL-17RA) is expressed by diverse intestinal cell types, and therapies targeting IL-17A induce adverse intestinal events, suggesting additional tissue-specific functions. Here, we used multiple conditional deletion models to identify a role for IL-17A in secretory epithelial cell differentiation in the gut. Paneth, tuft, goblet, and enteroendocrine cell numbers were dependent on IL-17A-mediated induction of the transcription factor ATOH1 in Lgr5+ intestinal epithelial stem cells. Although dispensable at steady state, IL-17RA signaling in ATOH1+ cells was required to regenerate secretory cells following injury. Finally, IL-17A stimulation of human-derived intestinal organoids that were locked into a cystic immature state induced ATOH1 expression and rescued secretory cell differentiation. Our data suggest that the cross talk between immune cells and stem cells regulates secretory cell lineage commitment and the integrity of the mucosa.


Assuntos
Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos/metabolismo , Mucosa Intestinal/citologia , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Receptores de Interleucina-17/metabolismo , Células-Tronco/metabolismo , Animais , Comunicação Celular , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem da Célula/efeitos dos fármacos , Colite/induzido quimicamente , Colite/metabolismo , Colite/patologia , Sulfato de Dextrana/efeitos adversos , Humanos , Interleucina-17/metabolismo , Interleucina-17/farmacologia , Mucosa Intestinal/metabolismo , Intestinos/efeitos dos fármacos , Intestinos/metabolismo , Intestinos/patologia , Camundongos , Camundongos Knockout , NF-kappa B/metabolismo , Receptores de Interleucina-17/deficiência , Fatores de Transcrição SOX9/metabolismo , Transdução de Sinais , Células-Tronco/citologia
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