Structural mechanism of TRPV5 inhibition by econazole.

The calcium-selective TRPV5 channel activated by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P2] is involved in calcium homeostasis. Recently, cryoelectron microscopy (cryo-EM) provided molecular details of TRPV5 modulation by exogenous and endogenous molecules. However, the details of TRPV5 inhibition by the antifungal agent econazole (ECN) remain elusive due to the low resolution of the currently available structure. In this study, we employ cryo-EM to comprehensively examine how the ECN inhibits TRPV5. By combining our structural findings with site-directed mutagenesis, calcium measurements, electrophysiology, and molecular dynamics simulations, we determined that residues F472 and L475 on the S4 helix, along with residue W495 on the S5 helix, collectively constitute the ECN-binding site. Additionally, the structure of TRPV5 in the presence of ECN and PI(4,5)P2, which does not show the bound activator, reveals a potential inhibition mechanism in which ECN competes with PI(4,5)P2, preventing the latter from binding, and ultimately pore closure.

Nociceptive transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) in sensory neurons are targets of the antifungal drug econazole.

BACKGROUND: Econazole is a widely used imidazole derivative antifungal for treating skin infections. The molecular targets for its frequent adverse effects of skin irritation symptoms, such as pruritus, burning sensation, and pain, have not been clarified. Transient receptor potential (TRP) channels, non-selective cation channels, are mainly expressed in peripheral sensory neurons and serve as sensors for various irritants. METHODS: We investigated the effect of econazole on TRP channel activation by measuring intracellular calcium concentration ([Ca2+]i) through fluorescent ratio imaging in mouse dorsal root ganglion (DRG) neurons isolated from wild-type, TRPA1(-/-) and TRPV1(-/-) mice, as well as in heterologously TRP channel-expressed cells. A cheek injection model was employed to assess econazole-induced itch and pain in vivo. RESULTS: Econazole evoked an increase in [Ca2+]i, which was abolished by the removal of extracellular Ca2+ in mouse DRG neurons. The [Ca2+]i responses to econazole were suppressed by a TRPA1 blocker but not by a TRPV1 blocker. Attenuation of the econazole-induced [Ca2+]i responses was observed in the TRPA1(-/-) mouse DRG neurons but was not significant in the TRPV1(-/-) neurons. Econazole increased the [Ca2+]i in HEK293 cells expressing TRPA1 (TRPA1-HEK) but not in those expressing TRPV1, although at higher concentrations, it induced Ca2+ mobilization from intracellular stores in untransfected naïve HEK293 cells. Miconazole, which is a structural analog of econazole, also increased the [Ca2+]i in mouse DRG neurons and TRPA1-HEK, and its nonspecific action was larger than econazole. Fluconazole, a triazole drug failed to activate TRPA1 and TRPV1 in mouse DRG neurons and TRPA1-HEK. Econazole induced itch and pain in wild-type mice, with reduced responses in TRPA1(-/-) mice. CONCLUSIONS: These findings suggested that the imidazole derivatives econazole and miconazole may induce skin irritation by activating nociceptive TRPA1 in the sensory neurons. Suppression of TRPA1 activation may mitigate the adverse effects of econazole.

Tinea nigra palmaris: presentación de un caso clínico en la República Argentina

Se presenta el caso clínico de una paciente que consultó por una mancha oscura en la palma izquierda. El examen micológico permitió determinar que la infección había sido producida por un hongo pigmentado, Hortaea werneckii, agente etiológico de la tinea nigra palmaris. Esta es una infección benigna que puede ser rápidamente diagnosticada y tiene tratamiento eficaz. La paciente fue tratada con econazol durante un mes, con remisión completa de las lesiones. Frente a la sospecha de una infección fúngica por la presencia de manchas de color pardo es muy importante practicar el estudio micológico, ya que mediante una técnica no invasora es posible establecer un diagnóstico diferencial y descartar fácilmente otras patologías más graves con las que puede confundirse en el examen clínico.

A clinical case of a female patient with a black spot on the palm of her left hand is presented. The infection was due to a black fungus identified as Hortaea werneckii, the aetiological agent of tinea nigra palmaris. This infection can be easily diagnosed and it is important to establish the differential diagnosis from other skin pathologies. Normally, the treatment has a successful outcome. In this case, the patient was treated with econazole locally applied during one month, with complete remission of the lesions. In conclusion, the early diagnosis of this disease is very important since the mycology procedures are fast and non-invasive and cure is obtained with local treatment.

Kerionlike lesion of the scalp due to Acremonium kiliense in a noncompromised boy

Relatamos um caso de lesao tipo querio do couro cabeludo causada por Acremonium kiliense, em menino sem doenca de base. O diagnostico foi feito pelo exame direto e cultivos do pus e crostas.

Econazol no tratamento das otites externas difusas. / Econazole in the treatment of diffuse otitis externa

Estudo terapeutico exclusivamente topico foi efetuado com o uso de econazol, econazol e triamcinolona, triamcinolona ou placebo (propilenoglicol), em 129 casos de otites externas bacterianas ou micoticas. A analise estatistica dos resultados foi efetuada atraves de teste do qui-quadrado e demonstrou a eficiencia de todas essas substancias em comparacao com a atividade do placebo e sem diferencas significantes entre si. Por outro lado, nenhum caso com otomicose deixou de ser sensivel a acao do econazol, isoladamente ou associado a triamcinolona. Nao foram observados quaisquer efeitos colaterais com o emprego de todas as drogas experimentais

Econazol no tratamento das otites medias agudas ou cronicas reacutizadas. / Econazole in the treatment of acute or reacutized chronic otitis media

O estudo terapeutico duplo-cego, exclusivamente topico, foi efetuado com o uso de econazol + triamcinolona ou placebo (propilenoglicol), em 60 casos de otites medias agudas ou cronicas reacutizadas/

Terapêutica dermatológica sistêmica e tópica na gravidez e lactaçäo: o que pode ser usado? / The topical and systemic dermatologic therapy in pregnancy and lactation: what can be used?

É feita uma revisäo dos medicamentos tópicos e sistêmicos mais comumente utilizados na terapêutica dermatológica com o objetivo de orientar seu uso na gravidez e lactaçäo

Candidíase vulvovaginal / Vulvovaginal candidiasis

É apresentada uma revisäo da literatura sobre a candidíase vulvovaginal, com maior ênfase ao diagnóstico e tratamento

Avaliacao clinica e laboratorial de um novo creme vaginal no tratamento das vaginites. / Clinical and laboratorial evaluation of a new vaginal cream in the treatment of vaginitis

O autor avaliou a eficacia e tolerancia de um novo creme vaginal, a base de econazol metronidazol, em 22 pacientes portadoras de colpites por tricomonas e/ou leveduras e bacterias. O novo preparado, sob a forma de creme, foi administrado por via topica vaginal, diariamente, durante 10 dias consecutivos. Nos casos de tricomoniase, o companheiro sexual foi tratado com metronidazol. A avaliacao da eficacia e da tolerabilidade foi feita durante os exames ginecologicos e de laboratorio (bacterioscopia a fresco e apos coloracao pelo Gram), realizados ao final do tratamento.A eficacia foi considerada excelente e boa em 19 (82,61%) dos casos avaliados. Quanto a tolerabilidade ocorreram queixas de ardencia e sensacao de queimadura de pequena intensidade em apenas 2 (9,10%) casos, sendo considerada excelente e boa em 20 (90,90%) casos. O autor conclui pela enorme utilidade desta nova associacao medicamentosa no tratamento das vaginites especialmente pela sua polivalencia, seguranca e eficacia

Terapeutica da candidiase vaginal com econazol sob nova forma galenica. / Therapeutic of vaginal candidiasis with econazole in a new galenical form

Os autores avaliaram, em 20 pacientes portadores de moniliase vaginal, a eficacia e tolerancia do econazol na forma de "ovulo mole" com a posologia de um ao dia durante tres dias. O diagnostico da moniliase vaginal foi estabelecido com base no interrogatorio, exame ginecologico e bacterioscopico (a fresco e apos coloracao pelo Gram) de secrecao vaginal. A avaliacao da eficacia, baseada tambem no quadro clinico e bacterioscopico, foi feita sete dias apos o tratamento.Das 19 pacientes que fizeram uso do medicamento por tres dias, 16 (84,21%) foram consideradas curadas. Uma segunda serie de tratamento por tres dias elevou o indice de cura para 100%. Nos casos avaliados nao houve ocorrencia de efeito colateral. A excelente eficacia e tolerancia, alem da posologia de curta duracao dessa nova apresentacao do econazol, levaram os autores a concluir pela sua grande utilidade na pratica clinica diari