RESUMO
Discovery of a novel nor-seco himbacine analog as potent thrombin receptor (PAR-1) antagonist is described. Despite low plasma level, these new analogs showed excellent ex vivo efficacy in the monkey platelet aggregation assay. A potent hydroxy metabolite generated in vivo was identified as the agent responsible for the ex vivo efficacy. Following this discovery, the metabolite series was optimized to obtain analogs that showed very good ex vivo efficacy along with excellent pharmacokinetic profile in c. monkey.
Assuntos
Alcaloides/síntese química , Furanos/síntese química , Naftalenos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Inibidores da Agregação Plaquetária/síntese química , Agregação Plaquetária/efeitos dos fármacos , Receptor PAR-1/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alcaloides/farmacocinética , Animais , Disponibilidade Biológica , Plaquetas/efeitos dos fármacos , Plaquetas/fisiologia , Descoberta de Drogas , Furanos/farmacocinética , Humanos , Macaca fascicularis , Naftalenos/farmacocinética , Piperidinas/farmacocinética , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacocinética , Ligação Proteica , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Trombina/metabolismoRESUMO
The discovery of an exceptionally potent series of thrombin receptor (PAR-1) antagonists based on the natural product himbacine is described. Optimization of this series has led to the discovery of 4 (SCH 530348), a potent, oral antiplatelet agent that is currently undergoing Phase-III clinical trials for acute coronary syndrome (unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction) and secondary prevention of cardiovascular events in high-risk patients.
Assuntos
Alcaloides/síntese química , Furanos/síntese química , Lactonas/síntese química , Naftalenos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Inibidores da Agregação Plaquetária/síntese química , Piridinas/síntese química , Receptores de Trombina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alcaloides/farmacocinética , Alcaloides/farmacologia , Animais , Furanos/farmacocinética , Furanos/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Lactonas/farmacocinética , Lactonas/farmacologia , Macaca fascicularis , Naftalenos/farmacocinética , Naftalenos/farmacologia , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacocinética , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacologia , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Pursuing our earlier efforts in the himbacine-based thrombin receptor antagonist area, we have synthesized a series of compounds that incorporate heteroatoms in the C-ring of the tricyclic motif. This effort has resulted in the identification of several potent heterocyclic analogs with excellent affinity for the thrombin receptor. Several of these compounds demonstrated robust inhibition of platelet aggregation in an ex vivo model in cynomolgus monkeys following oral administration. A detailed profile of 28b, a benchmark compound in this series, with a Ki of 4.3 nM, is presented.
Assuntos
Alcaloides/síntese química , Furanos/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Isoquinolinas/síntese química , Naftalenos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Inibidores da Agregação Plaquetária/síntese química , Piridinas/síntese química , Receptor PAR-1/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alcaloides/farmacocinética , Alcaloides/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Plaquetas/metabolismo , Furanos/farmacocinética , Furanos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Isoquinolinas/farmacocinética , Isoquinolinas/farmacologia , Macaca fascicularis , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Naftalenos/farmacocinética , Naftalenos/farmacologia , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacocinética , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacologia , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The structure-activity relationship (SAR) of the vinyl pyridine region of himbacine derived thrombin receptor (PAR-1) antagonists is described. A 2-vinylpyridyl ring substituted with an aryl or a heteroaryl group at the 5-position showed the best overall PAR-1 affinity and pharmacokinetic properties. One of the newly discovered analogs bearing a 5-(3-pyridyl) substituent showed excellent PAR-1 affinity (Ki = 22 nM) and oral activity with reduced ClogP and improved off-target selectivity compared to an earlier development candidate.
Assuntos
Alcaloides/química , Alcaloides/farmacologia , Furanos/química , Furanos/farmacologia , Naftalenos/química , Naftalenos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptor PAR-1/antagonistas & inibidores , Animais , Anticoagulantes/química , Anticoagulantes/farmacologia , Estrutura Molecular , Inibidores da Agregação Plaquetária/química , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological activity of a novel series of thrombin receptor antagonists is described. This series of compounds showed excellent in vitro and in vivo potency. The most potent compound 40 had an IC(50) of 7.6 nM and showed robust inhibition of platelet aggregation in a cynomolgus monkey model after oral administration.
Assuntos
Alcaloides/farmacologia , Química Farmacêutica/métodos , Furanos/farmacologia , Naftalenos/farmacologia , Parassimpatolíticos/farmacologia , Piperidinas/farmacologia , Receptores de Trombina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alcaloides/química , Animais , Área Sob a Curva , Furanos/química , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Macaca fascicularis , Modelos Químicos , Naftalenos/química , Parassimpatolíticos/química , Piperidinas/química , Agregação Plaquetária/efeitos dos fármacos , Ligação Proteica , Ratos , Trombina/químicaRESUMO
The metabolism of our prototypical thrombin receptor antagonist 1, Ki = 2.7 nM, was studied and three major metabolites (2, 4, and 5) were found. The structures of the metabolites were verified independently by synthesis. Compound 4 was shown to be a potent antagonist of the thrombin receptor with a Ki = 11 nM. Additionally, compound 4 showed a 3-fold improvement in potency with respect to 1 in an agonist-induced ex-vivo platelet aggregation assay in cynomolgus monkeys after oral administration; this activity was sustained with 60% inhibition observed at 24 h post-dose. Compound 4 was highly active in functional assays and showed excellent oral bioavailability in rats and monkeys. Compound 4 showed a superior rat enzyme induction profile relative to compound 1, allowing it to replace compound 1 as a development candidate.
Assuntos
Furanos/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Inibidores da Agregação Plaquetária/síntese química , Piridinas/síntese química , Receptores de Trombina/antagonistas & inibidores , Animais , Disponibilidade Biológica , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/biossíntese , Furanos/farmacocinética , Furanos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Agregação Plaquetária/efeitos dos fármacos , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacocinética , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacologia , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The design, synthesis, and SAR studies of a structurally novel series of highly potent thrombin receptor (PAR-1) antagonists are described. Compound 30 is a highly potent thrombin receptor antagonist (IC(50)=6.3 nM), a related compound 36 showing efficacy in a monkey ex vivo study.
Assuntos
Fibrinolíticos/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Piridinas/síntese química , Quinolinas/química , Receptor PAR-1/antagonistas & inibidores , Animais , Plaquetas/efeitos dos fármacos , Plaquetas/metabolismo , Fibrinolíticos/química , Fibrinolíticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Macaca fascicularis , Inibidores da Agregação Plaquetária/síntese química , Inibidores da Agregação Plaquetária/química , Inibidores da Agregação Plaquetária/farmacologia , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Receptores de Trombina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structurally novel thrombin receptor (protease activated receptor 1, PAR-1) antagonists based on the natural product himbacine are described. The prototypical PAR-1 antagonist 55 showed a Ki of 2.7 nM in the binding assay, making it the most potent PAR-1 antagonist reported. 55 was highly active in several functional assays, showed excellent oral bioavailability in rat and monkey models, and showed complete inhibition of agonist-induced ex vivo platelet aggregation in cynomolgus monkeys after oral administration.