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Cancer Lett ; 592: 216919, 2024 Jun 28.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38704133

RESUMO

Efforts to develop targetable molecular bases for drug resistance for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) have been equivocally successful. Using RNA-seq and ingenuity pathway analysis we identified that the superpathway of cholesterol biosynthesis is upregulated in gemcitabine resistant (gemR) tumors using a unique PDAC PDX model with resistance to gemcitabine acquired in vivo. Analysis of additional in vitro and in vivo gemR PDAC models showed that HMG-CoA synthase 2 (HMGCS2), an enzyme involved in cholesterol biosynthesis and rate limiting in ketogenesis, is overexpressed in these models. Mechanistic data demonstrate the novel findings that HMGCS2 contributes to gemR and confers metastatic properties in PDAC models, and that HMGCS2 is BRD4 dependent. Further, BET inhibitor JQ1 decreases levels of HMGCS2, sensitizes PDAC cells to gemcitabine, and a combination of gemcitabine and JQ1 induced regressions of gemR tumors in vivo. Our data suggest that decreasing HMGCS2 may reverse gemR, and that HMGCS2 represents a useful therapeutic target for treating gemcitabine resistant PDAC.


Assuntos
Azepinas , Carcinoma Ductal Pancreático , Desoxicitidina , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Gencitabina , Hidroximetilglutaril-CoA Sintase , Neoplasias Pancreáticas , Triazóis , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto , Animais , Humanos , Camundongos , Antimetabólitos Antineoplásicos/farmacologia , Azepinas/farmacologia , Proteínas que Contêm Bromodomínio , Carcinoma Ductal Pancreático/tratamento farmacológico , Carcinoma Ductal Pancreático/patologia , Carcinoma Ductal Pancreático/genética , Carcinoma Ductal Pancreático/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Linhagem Celular Tumoral , Desoxicitidina/análogos & derivados , Desoxicitidina/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Hidroximetilglutaril-CoA Sintase/metabolismo , Hidroximetilglutaril-CoA Sintase/genética , Neoplasias Pancreáticas/tratamento farmacológico , Neoplasias Pancreáticas/patologia , Neoplasias Pancreáticas/genética , Neoplasias Pancreáticas/metabolismo , Fatores de Transcrição/metabolismo , Fatores de Transcrição/genética , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Triazóis/farmacologia , Feminino , Camundongos SCID
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