RESUMO
Quinazolinones 8 and pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ones 9 as orally active and specific matrix metalloproteinase-13 inhibitors were discovered for the treatment of osteoarthritis. Starting from a high-through-put screening (HTS) hit thizolopyrimidin-dione 7, we obtained two chemotypes, 8 and 9, using computer-aided drug design (CADD) and methodical structure-activity relationship (SAR) studies. They occupy the unique S 1'-specificity pocket and do not bind to the Zn(2+) ion. Some pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ones, such as 10a, possess favorable absorption, distribution, metabolism, and elimination (ADME) and safety profiles. 10a effectively prevents cartilage damage in rabbit animal models of osteoarthritis without inducing musculoskeletal side effects when given at extremely high doses to rats.
Assuntos
Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Osteoartrite/tratamento farmacológico , Piridinas/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Quinazolinonas/síntese química , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Masculino , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacologia , Quinazolinonas/farmacocinética , Quinazolinonas/farmacologia , Coelhos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The identification of a potent series of IKK-beta selective inhibitors based on an imidazothienopyrazine template and the oral efficacy of one such analog (22j) in the LPS-induced TNF-alpha release mouse model are described.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Pirazinas/química , Pirazinas/farmacologia , Animais , Células Cultivadas , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Humanos , Camundongos , Pirazinas/síntese química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
It has been hypothesized that peripherally restricted NMDA receptor antagonists may be effective analgesics for osteoarthritis pain. A class of novel quinoxalinedione atropisomers, first discovered for an NMDA receptor antagonist program for the treatment of stroke, was evaluated and further optimized with the goal of finding peripherally restricted NMDA receptor antagonists.
Assuntos
Analgésicos/química , Analgésicos/farmacologia , Receptores de N-Metil-D-Aspartato/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Animais , Área Sob a Curva , Sítios de Ligação , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Dor/tratamento farmacológico , Ligação Proteica , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/sangueRESUMO
Ring-cleaved pleuromutilin derivatives comprised of a [5.3.1] bicyclic core structure have been synthesized and evaluated in vitro as antibacterial agents. Four of the compounds described were found to have MICsAssuntos
Antibacterianos/síntese química
, Antibacterianos/química
, Antibacterianos/farmacologia
, Diterpenos/síntese química
, Diterpenos/química
, Diterpenos/farmacologia
, Testes de Sensibilidade Microbiana
, Compostos Policíclicos
, Staphylococcus aureus/efeitos dos fármacos
, Streptococcus pneumoniae/efeitos dos fármacos
, Relação Estrutura-Atividade
, Pleuromutilinas