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Neuron ; 67(5): 769-80, 2010 Sep 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20826309

RESUMO

Alzheimer's disease (AD) is characterized pathologically by the abundance of senile plaques and neurofibrillary tangles in the brain. We synthesized over 1200 novel gamma-secretase modulator (GSM) compounds that reduced Abeta(42) levels without inhibiting epsilon-site cleavage of APP and Notch, the generation of the APP and Notch intracellular domains, respectively. These compounds also reduced Abeta(40) levels while concomitantly elevating levels of Abeta(38) and Abeta(37). Immobilization of a potent GSM onto an agarose matrix quantitatively recovered Pen-2 and to a lesser degree PS-1 NTFs from cellular extracts. Moreover, oral administration (once daily) of another potent GSM to Tg 2576 transgenic AD mice displayed dose-responsive lowering of plasma and brain Abeta(42); chronic daily administration led to significant reductions in both diffuse and neuritic plaques. These effects were observed in the absence of Notch-related changes (e.g., intestinal proliferation of goblet cells), which are commonly associated with repeated exposure to functional gamma-secretase inhibitors (GSIs).


Assuntos
Doença de Alzheimer/genética , Doença de Alzheimer/metabolismo , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Peptídeos beta-Amiloides/imunologia , Precursor de Proteína beta-Amiloide/genética , Análise de Variância , Animais , Anticorpos/farmacologia , Butiratos/farmacologia , Caderinas/metabolismo , Células Cultivadas , Cricetinae , Cricetulus , Modelos Animais de Doenças , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática/métodos , Feminino , Transferência Ressonante de Energia de Fluorescência/métodos , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Hidrocarbonetos Halogenados/farmacologia , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Transgênicos , Fragmentos de Peptídeos/metabolismo , Presenilina-1/genética , Ratos , Receptores Notch/metabolismo , Espectrometria de Massas por Ionização e Dessorção a Laser Assistida por Matriz/métodos , Transfecção/métodos
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