RESUMO
A series of amidoheteroaryl compounds were designed and synthesized as inhibitors of B-Raf kinase. Several compounds from the series show excellent potency in biochemical, phenotypic and mode of action cellular assays. Potent examples from the series have also demonstrated good plasma exposure following an oral dose in rodents and activity against the Ras-Raf pathway in tumor bearing mice.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Mutação , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Modelos Químicos , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Quinases raf/metabolismo , Proteínas ras/metabolismoRESUMO
3-amido-4-anilinoquinolines are potent and highly selective inhibitors of CSF-1R. Their synthesis and SAR is reported, along with initial efforts to optimize the physical properties and PK through modifications at the quinoline 6- and 7-positions.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Neoplasias/tratamento farmacológico , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacocinética , Receptor de Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos/antagonistas & inibidores , Receptor de Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos/química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Cinética , Modelos Químicos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , RatosRESUMO
The optimization of compounds from the 3-amido-4-anilinoquinolines series of CSF-1R kinase inhibitors is described. The series has excellent activity and kinase selectivity. Excellent physical properties and rodent PK profiles were achieved through the introduction of cyclic amines at the quinoline 6-position. Compounds with good activity in a mouse PD model measuring inhibition of pCSF-1R were identified.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Neoplasias/tratamento farmacológico , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacocinética , Receptor de Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos/antagonistas & inibidores , Receptor de Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos/química , Aminas/química , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Cinética , Camundongos , Modelos Químicos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , RatosRESUMO
The bisamide class of kinase inhibitors was identified as being active against CSF-1R. The synthesis and SAR of pyridyl and thiazolyl bisamides are reported, along with the pharmacokinetic properties and in vivo activity of selected examples.