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Nature ; 527(7578): 329-35, 2015 Nov 19.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26524530

RESUMO

Ever since Stephen Paget's 1889 hypothesis, metastatic organotropism has remained one of cancer's greatest mysteries. Here we demonstrate that exosomes from mouse and human lung-, liver- and brain-tropic tumour cells fuse preferentially with resident cells at their predicted destination, namely lung fibroblasts and epithelial cells, liver Kupffer cells and brain endothelial cells. We show that tumour-derived exosomes uptaken by organ-specific cells prepare the pre-metastatic niche. Treatment with exosomes from lung-tropic models redirected the metastasis of bone-tropic tumour cells. Exosome proteomics revealed distinct integrin expression patterns, in which the exosomal integrins α6ß4 and α6ß1 were associated with lung metastasis, while exosomal integrin αvß5 was linked to liver metastasis. Targeting the integrins α6ß4 and αvß5 decreased exosome uptake, as well as lung and liver metastasis, respectively. We demonstrate that exosome integrin uptake by resident cells activates Src phosphorylation and pro-inflammatory S100 gene expression. Finally, our clinical data indicate that exosomal integrins could be used to predict organ-specific metastasis.


Assuntos
Encéfalo/metabolismo , Exossomos/metabolismo , Integrinas/metabolismo , Fígado/metabolismo , Pulmão/metabolismo , Metástase Neoplásica/patologia , Metástase Neoplásica/prevenção & controle , Tropismo , Animais , Biomarcadores/metabolismo , Encéfalo/citologia , Linhagem Celular Tumoral , Células Endoteliais/citologia , Células Endoteliais/metabolismo , Células Epiteliais/citologia , Células Epiteliais/metabolismo , Feminino , Fibroblastos/citologia , Fibroblastos/metabolismo , Genes src , Humanos , Integrina alfa6beta1/metabolismo , Integrina alfa6beta4/antagonistas & inibidores , Integrina alfa6beta4/metabolismo , Cadeias beta de Integrinas/metabolismo , Integrina beta4/metabolismo , Integrinas/antagonistas & inibidores , Células de Kupffer/citologia , Células de Kupffer/metabolismo , Fígado/citologia , Pulmão/citologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Especificidade de Órgãos , Fosforilação , Receptores de Vitronectina/antagonistas & inibidores , Receptores de Vitronectina/metabolismo , Proteínas S100/genética
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